Nature：光催化唑類化合物的骨架編輯

導(dǎo)讀

近日，德國亞琛工業(yè)大學(xué)（RWTH-Aachen University）Alessandro Ruffoni和Daniele Leonori課題組聯(lián)合報道了一種概念上創(chuàng)新的合成方法，即在光化學(xué)照射下可以以選擇性的和可預(yù)測的方式改變噻唑和異噻唑的結(jié)構(gòu)骨架。在光激發(fā)下，這些化合物填充了它們的π, π*單線態(tài)，并經(jīng)歷了一系列的結(jié)構(gòu)重排，從而實現(xiàn)了環(huán)系及取代基的整體重排。這表明一旦初始的雜芳基骨架被制備出來，它就可以通過選擇性的結(jié)構(gòu)重排來獲得其它結(jié)構(gòu)的分子。此轉(zhuǎn)化在溫和的光化學(xué)條件下進行，可以兼容復(fù)雜的結(jié)構(gòu)骨架和不同的官能團。初步研究結(jié)果表明，該方法還可以擴展到其它唑類化合物，包括苯并[d]異噻唑、吲唑、吡唑和異噁唑。

（圖片來源：Nature）

正文

噻唑和異噻唑類化合物是是藥物和農(nóng)用化學(xué)品中的重要結(jié)構(gòu)骨架。此類化合物的合成通常是根據(jù)具體實際情況來設(shè)計和開發(fā)的。然而在有些時候，由于缺乏針對特定目標的可靠合成方法，使得合成過程具有很大的困難，甚至?xí)璧K特定化合物的進一步研究。最近，德國亞琛工業(yè)大學(xué)Alessandro Ruffoni和Daniele Leonori課題組聯(lián)合報道了在光照射下，噻唑、異噻唑、苯并[d]異噻唑、吲唑、吡唑和異噁唑等一系列唑類化合物通過對π, π*單線態(tài)軌道的填充，并經(jīng)歷了一系列的結(jié)構(gòu)重排，從而實現(xiàn)了環(huán)系及取代基的整體重構(gòu)（Fig. 1）。

（圖片來源：Nature）

首先，作者專注于單取代噻唑/異噻唑的結(jié)構(gòu)重排，并評估了具有六個含苯基衍生物11-16的反應(yīng)性（Fig. 2a）。通過對光化學(xué)穩(wěn)定性的初步研究，作者確定了C4-苯基噻唑12和C3-苯基異噻唑14在室溫光照（λ = 310 nm，16小時）下在幾種溶劑中基本穩(wěn)定。接下來，作者探索其它衍生物轉(zhuǎn)化為12和/或14的合成方法。通過一系列的探索，作者發(fā)現(xiàn)電子效應(yīng)對轉(zhuǎn)化的定向性影響很小，這由將11-16的p-OMe和p-CF3衍生物置于類似的反應(yīng)條件中的結(jié)果得到證明。

隨后，作者通過計算對11?12與11?14的轉(zhuǎn)化進行研究，初步了解了重排過程的定向性（Fig. 2b）。在光照下，11填充了其處于π,π*構(gòu)型的單線態(tài)激發(fā)態(tài)。以上確定了S1/S0錐形交叉是無障礙的，并導(dǎo)致Dewar中間體B1的形成。雖然此物種可以轉(zhuǎn)化為11，但通過“硫原子行走”到B2的能壘更低。這個共價鍵互變異構(gòu)體在熱力學(xué)上更加穩(wěn)定，并且可以通過電環(huán)裂合環(huán)得到12。作者基于其光穩(wěn)定性的觀察得出，其光激發(fā)應(yīng)該在熱弛豫后形成而不是形成B2后進行的。確實，其對應(yīng)的S1/S0錐形交叉點在幾何上與11的錐形交叉點有很大不同，并且與基態(tài)12非常相似。作者認為這可能是控制排列定向性的關(guān)鍵因素。此外，作者還考慮了從B2進行進一步的“硫原子行走”，因為這可能會導(dǎo)致14的B3的形成。通過分析作者得出通過B2形成12在熱力學(xué)上是可行的。然而，由于B2?B3的轉(zhuǎn)化也是一個可以達到的能壘，作者提出溶劑效應(yīng)足以干擾整個體系，從而在特定條件下形成14。

（圖片來源：Nature）

為了繼續(xù)探索這種重排方法的反應(yīng)性，作者在對一系列連有Ph、Me和H取代基的噻唑/異噻唑衍生物進行了探索（Fig. 3a）。一般來說，底物遵循了在六個Ph取代的衍生物11-16中得出的反應(yīng)性趨勢。因此，C2-Ph-噻唑類化合物21和22分別轉(zhuǎn)化為28（途徑a）或23（途徑b）以及24（途徑d）或27（途徑c），產(chǎn)率中等。有趣的是，盡管22的重構(gòu)需要添加Et3N，但作者偶然發(fā)現(xiàn)N,N'-二甲基硫脲（DMT）有助于改善21的反應(yīng)產(chǎn)率。C5-Ph-噻唑類化合物25在MeOH中照射后選擇性的得到了異噻唑29（途徑f）或210（途徑e），這主要是由于Et3N的存在。異構(gòu)體26只能轉(zhuǎn)化為29（途徑g），這種重構(gòu)過程的產(chǎn)率較高。最后，C4-Ph-異噻唑類化合物210可以得到噻唑24（途徑h），而C5-異噻唑類化合物211和212被選擇性地轉(zhuǎn)化為23（途徑j(luò)）或28（途徑i）以及29（途徑k）或27（途徑l）。

接下來，作者評估了吸電子的酯基官能團的影響（Fig. 3b）。隨后由于缺乏合成方法，無法完成合成出所有的苯基和酯二取代衍生物。但通過排列化學(xué)，可以方便地得到異噻唑37，并進一步證明其與噻唑33一樣具有光穩(wěn)定性。因此，在作者鑒定的六種可能的噻唑衍生物中，作者發(fā)現(xiàn)31、32和34均具有反應(yīng)性。此外，三氟甲基同樣可以兼容?？偟膩碚f，作者通過對這三類底物（11-16；21-212；31-37）的評估為實驗提供了指導(dǎo)。

（圖片來源：Nature）

接下來，作者應(yīng)用此策略實現(xiàn)了含有三個不同取代基的噻唑121-171的轉(zhuǎn)化，分別以26-82%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的重排產(chǎn)物122-172，以及以35-68%的產(chǎn)率得到異噻唑產(chǎn)物123-173（Fig. 4a）。此外，此策略還可以擴展到雙環(huán)噻唑，以30-67%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的異噻唑產(chǎn)物182-232（Fig. 4b）。值得注意的是，此策略還可以拓展到其它的唑類化合物，包括苯并[d]異噻唑、吲唑、吡唑和異噁唑均可順利參與反應(yīng)，得到相應(yīng)的產(chǎn)物242-292（Fig. 4c）。

（圖片來源：Nature）

為了進一步證明此轉(zhuǎn)化的實用性，作者探索了生物活性分子在此轉(zhuǎn)化中的兼容性（Fig. 5）。實驗結(jié)果表明，包括吲哚天然產(chǎn)物camalexin (301)，抗糖尿病試劑azoramide (311)，Venglustat (331)，VHL 配體 (341)，F(xiàn)ebuxostat (351)，fentiazac (361)， Aztreonam (371)，abafungin (381)，lurasidone (391)在內(nèi)的復(fù)雜生物活性分子均可順利參與轉(zhuǎn)化，以22-90%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的產(chǎn)物302-392，303-323，353，由此證明了此策略的實用性。

（圖片來源：Nature）

總結(jié)

Alessandro Ruffoni和Daniele Leonori課題組聯(lián)合報道了光照下噻唑和異噻唑的骨架重構(gòu)策略，實現(xiàn)了環(huán)系及取代基的整體重排。此外，其它唑類化合物如苯并[d]異噻唑、吲唑、吡唑和異噁唑等同樣可以適用此轉(zhuǎn)化。此反應(yīng)條件溫和，可以兼容復(fù)雜的生物活性分子骨架和不同的官能團，具有良好的實用性。該策略確立了光化學(xué)重構(gòu)作為一種強大而便捷的方法，可用于從易得的結(jié)構(gòu)異構(gòu)體制備復(fù)雜且難以獲得的衍生物。

文獻詳情：

Photochemical permutation of thiazoles, isothiazoles and other azoles.

Baptiste Roure, Maialen Alonso, Giovanni Lonardi, Dilara Berna Yildiz, Cornelia S. Buettner, Thiago dos Santos, Yan Xu, Martin Bossart, Volker Derdau, María Méndez, Josep Llaveria, Alessandro Ruffoni, Daniele Leonor*.
Nature, 2024
https://doi.org/10.1038/s41586-024-08342-8.