皮膚無痕修復(fù)有望實(shí)現(xiàn)！巨噬細(xì)胞成關(guān)鍵突破口

圖蟲創(chuàng)意

俗話說，人活一張臉，樹活一層皮。臉面的重要性，不言而喻。生活中有很多事是臉面的“敵人”，比如疤痕。小到痘印，大到手術(shù)后的傷疤，很多人都為之苦惱。最近，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)完全修復(fù)疤痕的秘密。

在這之前，我們先了解一下人體最大的器官——皮膚的構(gòu)成。

皮膚主要由表皮和真皮兩部分組成，前者是一層扁平的上皮細(xì)胞，形成抵御外界侵害的保護(hù)屏障，后者則包含支持皮膚的纖維母細(xì)胞。除此之外，在真皮層下面有一層皮下組織，它不僅包含脂肪細(xì)胞，幫助儲(chǔ)存我們體內(nèi)的大部分脂肪，還包含成纖維細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、血管、神經(jīng)和淋巴管。

皮膚是在子宮的無菌環(huán)境中發(fā)育形成的。出生前，皮膚具有獨(dú)特的自愈能力，是不會(huì)留下疤痕的。當(dāng)你還是個(gè)孩子的時(shí)候，未來?yè)碛兄鵁o限可能。與之類似，早期胚胎中的前體細(xì)胞在外部力量和內(nèi)部因素的支配下，做出一系列逐步的“決定”，從而產(chǎn)生成人體中存在的各種細(xì)胞類型，這一過程被稱之為“細(xì)胞分化”。

皮膚表皮、真皮就是在早期胚胎的細(xì)胞分化中逐漸形成的。

毛囊的形成也與皮膚密不可分。毛囊同樣是在出生前形成的，它的發(fā)育是從一個(gè)干凈的“基板”開始的。隨著上皮層細(xì)胞增厚，真皮成纖維細(xì)胞誘導(dǎo)基板的形成，最終形成毛囊。

除上述結(jié)構(gòu)外，皮下組織中的血管更是在胚胎發(fā)育初期“遙遙領(lǐng)先”。它連同心臟是胚胎發(fā)育過程中功能活動(dòng)最早的系統(tǒng)，開始于胚胎發(fā)育的第3周，并于第4周行使血液循環(huán)功能，為其后發(fā)育形成的器官提供營(yíng)養(yǎng)和氧氣。

了解皮膚的構(gòu)成后，如果能“畫出”人類產(chǎn)前皮膚的單細(xì)胞藍(lán)圖，就能進(jìn)一步揭秘皮膚形成和修復(fù)的奧秘了。

最近，來自英國(guó)威康桑格研究所、澳大利亞紐卡斯?fàn)柎髮W(xué)等機(jī)構(gòu)的研究人員，創(chuàng)建了首個(gè)人類產(chǎn)前胚胎皮膚的單細(xì)胞和空間圖譜，并揭示了包括毛囊在內(nèi)的人類皮膚的形成機(jī)制。這項(xiàng)研究成果2024年10月16日發(fā)表在《自然》雜志上。

研究團(tuán)隊(duì)在培養(yǎng)皿創(chuàng)建了一個(gè)能夠生長(zhǎng)毛發(fā)的“迷你皮膚器官”。利用這一類器官，他們發(fā)現(xiàn)了免疫細(xì)胞在無瘢痕皮膚修復(fù)中的重要作用。

研究使用了產(chǎn)前胚胎皮膚組織樣本，將其分解以觀察懸浮狀態(tài)的單個(gè)細(xì)胞以及組織內(nèi)細(xì)胞。研究團(tuán)隊(duì)利用單細(xì)胞測(cè)序和空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)技術(shù)，分析了時(shí)間和空間中的單個(gè)細(xì)胞變化，以及調(diào)節(jié)皮膚和毛囊發(fā)育的細(xì)胞機(jī)制。人類胚胎皮膚在8胎齡前由單層表皮覆蓋，從11胎齡開始表皮逐漸增厚，并在14-15胎周時(shí)觀察到毛囊的出芽和伸長(zhǎng)，17胎周時(shí)毛囊結(jié)構(gòu)更加明顯。

研究發(fā)現(xiàn)，妊娠早期真皮成纖維細(xì)胞和巨噬細(xì)胞可能有助于無瘢痕皮膚愈合。疤痕的產(chǎn)生是因?yàn)檎嫫さ某衫w維細(xì)胞產(chǎn)生的膠原蛋白形成聚集，而上面的表皮無法完全再生。在妊娠早期，胎兒皮膚的真皮成纖維細(xì)胞下調(diào)了與炎癥、細(xì)胞外基質(zhì)形成以及膠原沉積相關(guān)的基因，這可能有助于促進(jìn)再生而非瘢痕形成。此外，兩種巨噬細(xì)胞與成纖維細(xì)胞共定位，顯示出它們可能通過血小板衍生生長(zhǎng)因子等信號(hào)通路相互作用，從而推動(dòng)皮膚的免疫調(diào)節(jié)和組織修復(fù)。

研究還發(fā)現(xiàn)，在利用成體干細(xì)胞創(chuàng)建的“迷你皮膚器官”中，血管形成不如胚胎皮膚完善。通過將巨噬細(xì)胞添加到此類器官中，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞能促進(jìn)血管形成，并進(jìn)行了3D成像以評(píng)估組織內(nèi)的血管形成情況。研究數(shù)據(jù)表明，巨噬細(xì)胞促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的趨化和血管形態(tài)生成，有助于出生前皮膚的血管形成，而在缺乏巨噬細(xì)胞的模型中，內(nèi)皮細(xì)胞的發(fā)育和功能受到顯著限制。這些結(jié)果都強(qiáng)調(diào)了巨噬細(xì)胞在早期發(fā)育過程中的關(guān)鍵作用。

由此可見，巨噬細(xì)胞這類先天免疫細(xì)胞不僅在免疫防御中起作用，還在皮膚形態(tài)發(fā)生中扮演重要角色。他們通過與非免疫細(xì)胞的相互作用，有利于毛囊形成、無瘢痕傷口愈合以及皮膚血管生成等。

此項(xiàng)研究作為人類細(xì)胞圖譜計(jì)劃的一部分，揭示了皮膚構(gòu)成和再生的“秘密”，首次證明巨噬細(xì)胞對(duì)人類皮膚早期發(fā)育起著關(guān)鍵作用。這為改善其他組織類器官的血管形成提供了新選擇，也有助于開發(fā)新型類器官模型，揭示特定的突變是如何導(dǎo)致先天性皮膚疾病的，比如水泡疾病和鱗狀皮膚。

研究成果還為瘢痕修復(fù)提供了思路。據(jù)估計(jì)，全世界每年約1億人被燒傷，盡管皮膚具有顯著的自我愈合能力，但嚴(yán)重?zé)齻y以完全再生，導(dǎo)致難治性傷口和瘢痕形成。此項(xiàng)研究或許可以發(fā)揮免疫細(xì)胞的作用，幫助燒傷患者進(jìn)行皮膚移植。

這項(xiàng)研究為無疤痕愈合提供了生物學(xué)基礎(chǔ)，后續(xù)還待進(jìn)一步研究這些細(xì)胞間的相互關(guān)系闡明其機(jī)制。相信隨著對(duì)人體胚胎皮膚圖譜研究的加深，未來或許真的可以從根源上治療皮膚病，讓皮膚病患者、燒傷患者重獲“嬰兒般肌膚”。

本文為科普中國(guó)·創(chuàng)作培育計(jì)劃扶持作品

作者：秦明

審核：魏愛華 北京同仁醫(yī)院皮膚科 主任醫(yī)師

出品：中國(guó)科協(xié)科普部

監(jiān)制：中國(guó)科學(xué)技術(shù)出版社有限公司、北京中科星河文化傳媒有限公司