有望和傳統(tǒng)掛水輸液法說再見！浙江大學團隊研發(fā)大劑量藥物輸注貼，促進輸液治療方式變革

戴著口罩的護士靠近，若有若無的藥水味道挾著恐懼彌漫而來，冰冷鋒利的針頭刺破皮膚扎進靜脈，隨后是數小時漫長的輸液等待……這樣的傳統(tǒng)掛水治療場景，在未來可能不復存在。

近日，由浙江大學藥學院、浙江大學金華研究院、先進藥物遞釋系統(tǒng)全國重點實驗室顧臻教授、張宇琪研究員、俞計成研究員團隊聯合浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院、首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院主鴻鵠主任醫(yī)師團隊，研發(fā)的貼敷式輸注貼首次問世。只需在手臂或腹部輕輕一貼，大劑量藥物就能以微創(chuàng)的形式，向體內穩(wěn)定輸注。從此，一邊輸液一邊行動自由地上廁所、辦公、旅游，將不只存在于患者的想象中。11月28日，該發(fā)明發(fā)表于國際知名期刊《科學·轉化醫(yī)學》上。

該輸注貼利用腔體內的滲透壓差，將藥物以恒定的速率通過空心微針陣列注入體內，來維持穩(wěn)定的血藥濃度以增強藥物療效并減少毒副作用。作為一種全新藥物遞釋技術，輸注貼可裝載不同藥物且可實現持續(xù)穩(wěn)定藥物釋放，已在多種動物模型上驗證了該平臺技術對藥物（如抗腫瘤藥物、降糖藥物、抗生素等）的大劑量長時間穩(wěn)定控釋。

小小輸注貼，解放患者手腳

輸注貼的研發(fā)，始于研發(fā)者對患者痛苦的覺察。2021年初，顧臻和主任醫(yī)師鴻鵠在浙大一院血液科查房交流期間，留意到一名急性髓系白血病患者手臂上大范圍的紅腫和淤青，這種長時間輸液必然出現的現象，此刻在他們眼里卻無比醒目。

“住院、掛水、等待，在大部分患者治療過程中屢見不鮮。特別在急性髓系白血病治療初期，患者需要連續(xù)72小時進行常規(guī)靜脈輸液治療，加上凝血功能受損，治療過程中，往往不勝其苦?！鳖櫿榛貞洠绾巫屆咳蛰斠夯熥兊酶憬莞咝?，減緩患者輸液的煎熬，這一問題，在他和鴻鵠的臨床治療交流中逐漸明晰。

經團隊思考，傳統(tǒng)輸液的開啟依靠靜脈穿刺，過程又依賴重力驅動，耗時較長，這都是患者的痛苦之源?！白铌P鍵的是要變革傳統(tǒng)靜脈輸液方法，也許可以開發(fā)一種透皮式給藥的器械?！?/p>

顧臻說。受緩釋膠囊作用原理的啟發(fā)，團隊決定將滲透泵技術與透皮微針器械開展創(chuàng)新集成，經3年打磨，研發(fā)了一種硬幣大小、不足5毫米厚的、可穿戴的貼敷式輸注貼。

該輸注貼分為由半透膜隔開的水腔、藥腔上下兩層。所用的大劑量藥物，（設計專用模具）經特殊壓片工藝裝入藥腔，用藥時，專用溶液通過藥械盒中配備的注射器注入水腔，依靠藥腔與水腔間的滲透壓差，溶劑進入藥腔溶解藥物，并依靠藥腔一側連接的三根長度小于2毫米、直徑約0.2毫米的空心微針，實現穩(wěn)速、微創(chuàng)給藥。

可穿戴貼敷式輸注貼（Osmotic microneedle patch, OMN）基本結構及原理圖 圖源：浙江大學藥學院

據了解，得益于固態(tài)壓片載藥工藝，小分子、多肽和蛋白藥物在常溫條件下的穩(wěn)定性，也得到顯著提高，藥物得以常溫儲存和運輸。

別看它小巧便攜，它可以裝載的藥量超過2克。且靈便可調節(jié)。藥物劑量在幾毫克到2克之間變易，注射時長也可以在幾小時到24小時之間變化。無論輸液快慢，血藥濃度和輸液的穩(wěn)定性均不改變。

除此，輸注貼組裝起來也極為簡便。一個小學生就能像搭積木一樣輕易快速地裝好。

輕便、穩(wěn)定的輸注貼，免重力的輸液方式，即將解放患者的手腳?；颊邔⒃谳斠簳r獲得如廁自由、辦公自由以及旅游自由。甚至未來，在太空中的宇航員，也可使用這一輸注貼進行輸液治療。

那么，該輸注貼又適用于何種病癥的治療呢？“既可以用于腫瘤、心腦血管疾病、糖尿病等較重大疾病的治療，也可治療發(fā)燒感冒等普通疾病，甚至可以用于減肥。”顧臻介紹稱，在研發(fā)之初，團隊已想盡辦法降低輸注貼的成本。

始于一個點子，成于集思廣益

輸注貼的發(fā)明，起于一個新點子。但往往，新點子給研發(fā)者帶來的，是嶄新領土，也是未知荒地。研發(fā)中，顧臻等人碰的釘子可不少。

比如，如何讓藥物平穩(wěn)釋放？注射用的空心微針該選幾根？怎么實現腔體結構的創(chuàng)新？“最困難的一點莫過于，多達幾克的大劑量藥物，怎么放進直徑半公分、厚度5毫米的小貼片里？最后，我們用壓片工藝解決了這一問題。”

3年來，研究團隊反復實驗研討，不斷優(yōu)化器械材料，將難點一一破解。

“反正，我們的目標很明確——替換掉傳統(tǒng)的靜脈滴注治療法，實實在在幫助到患者?！鳖櫿楦嬖V記者，學科交叉的團隊背景，也為研發(fā)制造不竭的靈感源泉。其本科從化學專業(yè)畢業(yè)后，在博士、博士后攻讀期間，先后投身機械工程、生物化工、生物醫(yī)學工程等學科學習，因此獲得了豐富的學科知識儲備。整個研發(fā)團隊，也是不同領域交叉之下的產物。殊方異類的思想交流碰撞，創(chuàng)新點就自然而生。

通過對比實驗，研究團隊發(fā)現裝載阿糖胞苷、艾塞那肽（治療糖尿病藥物）的輸注貼，能夠在動物體內實現24小時的持續(xù)釋放。與皮下注射相比，輸注貼在抑制腫瘤和降低血糖方面表現出顯著效果。其中，阿糖胞苷輸注貼在大動物模型體內可穩(wěn)定釋放225毫克的藥物劑量，足以滿足臨床治療中成年人每日150至300毫克的劑量需求，其有效持續(xù)時間是皮下注射的3倍。

在臨床試驗過程中，輸注貼在志愿者中反響甚好。當面對問卷調查上“更喜歡何種藥物的輸注方式”這一問題，幾乎所有健康受試者選擇了“輸注貼”。他們認為，相比傳統(tǒng)的靜脈滴注或肌肉注射等給藥方式，一個小小的輸注貼更為方便適用、耐受安全。

據了解，目前，該技術已完成大動物模型的測試，進一步的臨床研究仍在進行。讓我們一同期待這一研究，早日遍及病房間。