會自動“開關”的智能胰島素，糖尿病治療迎來“大腦級”革命

圖蟲創(chuàng)意

胰島素被認為是治愈糖尿病的“終極武器”。它的發(fā)現(xiàn)可謂是糖尿病治療史上的一座偉大的里程碑，為無數(shù)糖尿病患者帶來了重獲健康生活的希望。然而，胰島素用量的精準控制極具挑戰(zhàn)性，患者使用稍有不慎，就可能導致的低血糖風險，引發(fā)心悸、頭暈，甚至昏迷，嚴重時更可能危及生命。

“胰島”是個什么島？它分泌的胰島素是如何影響人體血糖的？胰島素是否能變聰明一點，根據(jù)血糖自動調(diào)節(jié)呢？

1869年，德國病理學家保羅·朗格爾漢斯在顯微鏡下觀察胰腺的結構時，發(fā)現(xiàn)其中分布著一團團大小不等的細胞群，如同大海上漂浮的島嶼，當時這些細胞團被命名為朗格爾漢斯胰島，后來被稱為“胰島”。人體胰腺中有100萬-200萬個胰島，但其總體積占整個胰腺的1%-2%，重量僅1-2克。每個胰島都是獨立、精巧的微器官，由形態(tài)、功能各異的內(nèi)分泌細胞構成，包括α細胞、β細胞、δ細胞、PP細胞。其中，α細胞分泌胰高血糖素、β細胞分泌胰島素，這兩種激素的分泌對調(diào)節(jié)人體血糖發(fā)揮著至關重要的作用。

要說清胰島如何調(diào)節(jié)血糖水平，首先需要了解一下“血糖”是什么？食物經(jīng)過一系列復雜的消化分解后轉化為葡萄糖，由胃腸道吸收進入血液。血液中的葡萄糖含量就是血糖。正常情況下，餐后隨著食物的消化吸收血糖升高，胰島中的β細胞便會分泌胰島素，刺激細胞對葡萄糖的攝取和利用，如果多余的葡萄糖用不完，還會促進其轉移到肝臟，以糖原的形式儲存?zhèn)溆?，人體中血糖含量下降，回到正常水平。而在饑餓或劇烈運動消耗血糖時，人體血糖含量下降，胰島中的α細胞會分泌胰高血糖素，將肝臟中儲存的糖原分解成葡萄糖，進入血液，人體中血糖含量上升。

血糖過高可導致惡心、嘔吐或呼吸短促，而血糖過低可能導致意識混亂、頭暈、視力模糊、癲癇、昏迷，甚至死亡。健康人的胰島細胞通過分泌激素把血糖水平調(diào)控在正常的范圍內(nèi)，維持機體健康。當胰島素分泌不足或不能被細胞有效利用時，多余的葡萄糖就無法進入細胞，在血液中積聚起來。體內(nèi)血糖高到一定水平時，腎臟也無法把血液中葡萄糖全部“回收”，一部分葡萄糖就會隨尿液排出，形成“糖尿”，這就是“糖尿病”。

所以對糖尿病患者而言，最重要的就是解決自身胰島素不足的問題。胰島素的發(fā)現(xiàn)開啟了糖尿病治療的新時代，當存在自身胰島素絕對或相對不足時，使用外源胰島素是對自身胰島素不足的補充。

從動物胰島素、人胰島素到胰島素類似物，再到更多新型胰島素制劑，胰島素在不斷改良、優(yōu)化，而“智能”胰島素是其中一個重要的研究方向。

“智能”胰島素的創(chuàng)意可以追溯到20世紀80年代，從1990年代起，科學家們就試圖通過聚合物和酶控制胰島素的釋放。幾十年來，研究人員一直致力于開發(fā)一種能夠根據(jù)人體血液中葡萄糖含量自動調(diào)節(jié)胰島素活性的系統(tǒng)。一種常見方法是制造含有沉積物的化合物，當葡萄糖濃度升高時，這種沉積物會釋放胰島素。但這種方法的主要缺點就是不可逆，一旦胰島素被釋放出來，就無法控制。

10月16日，來自諾和諾德的一個科學家團隊在Nature雜志發(fā)表了一項成果。他們設計了一種新型胰島素，這種胰島素能夠根據(jù)血液中的葡萄糖水平自動開關。這就像是給胰島素裝上了一個智能的“大腦”，能夠根據(jù)身體的需求自動開啟或關閉。

研究團隊設計的改良型胰島素（NNC2215），是將一個葡萄糖結合大環(huán)和一個糖苷連接到胰島素分子的不同部位，這種設計產(chǎn)生了一個可以根據(jù)葡萄糖水平切換的開關。在高葡萄糖水平下，開關打開，胰島素變得更活躍，從血液中去除葡萄糖，從而降低葡萄糖水平，而在葡萄糖水平降低時，開關關閉，胰島素就乖乖地“休息”，不再工作，防止血糖水平突然下降。科學家們將NNC2215注射到大鼠和豬體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)血糖得到有效降低，包括將其注射到豬皮膚下以模擬人類使用胰島素的情況。臨床前結果表明，在降低血糖濃度方面，NNC2215比人胰島素更有效，一旦血糖濃度恢復正常，又不會使其降得太低。

總的來說，這種帶“開關”的智能胰島素既能降低低血糖風險，還能滿足進食時快速起效胰島素的需求，使胰島素更積極地調(diào)整血糖水平，從而改善糖尿病所帶來的短期和長期風險及并發(fā)癥。

但這款帶“開關”的智能胰島素仍存在一些問題。在患有糖尿病的模型大鼠和豬身上的測試表明，這種新型胰島素能像人類胰島素那樣有效地降低血糖，同時它對血糖水平的響應敏感度極高，能夠保護這些動物模型不出現(xiàn)低血糖的狀況。然而，動物模型畢竟與人類存在著巨大的差異，在動物身上有效的藥物，在人類身上是否同樣安全有效還有待驗證。而且，即使這種新型胰島素最終能夠成功應用于臨床，它的價格又會是怎樣的呢？會不會成為只有少數(shù)人能夠負擔得起的“奢侈品”？

這項研究就像是一顆破土而出的幼苗，雖然還面臨著諸多的挑戰(zhàn)和困難，但卻蘊含著無限的潛力。也許在不久的將來，隨著研究的不斷深入和技術的不斷完善，這種自帶“開關”的新型胰島素將會成為糖尿病患者的福音，徹底改變糖尿病治療的格局。

本文為科普中國·創(chuàng)作培育計劃扶持作品
作者：秦明

審核：張娜 北京大學公共衛(wèi)生學院 副研究員

出品：中國科協(xié)科普部

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