研究揭示白血病干細(xì)胞RNA表觀遺傳新機(jī)制

中山大學(xué)腫瘤防治中心研究員黃慧琳?qǐng)F(tuán)隊(duì)聯(lián)合廣州實(shí)驗(yàn)室研究員翁桁游團(tuán)隊(duì)，研究揭示了RNA乙?；捌湫揎椕窷-乙?；D(zhuǎn)移酶10（NAT10）通過(guò)重塑絲氨酸代謝驅(qū)動(dòng)急性髓系白血病發(fā)生及干性維持的重要機(jī)制。相關(guān)成果近日在線發(fā)表于《自然-細(xì)胞生物學(xué)》（Nature Cell Biology）。

論文共同通訊作者黃慧琳表示，該研究還鑒定了NAT10的小分子抑制劑，發(fā)現(xiàn)其能針對(duì)白血病細(xì)胞的絲氨酸代謝脆弱性有效清除白血病細(xì)胞，為克服復(fù)發(fā)難治型急性髓系白血病的治療提供了新靶點(diǎn)及理論依據(jù)。

白血病的RNA乙?；瘷C(jī)制圖。研究團(tuán)隊(duì)供圖

急性髓系白血病是一種惡性血液腫瘤，以骨髓中未成熟髓系細(xì)胞異常增殖為特征。急性髓系白血病具有高度異質(zhì)性，患者往往具有不同的遺傳背景和臨床特征，其中，攜帶MLL基因重排（MLLr）或FLT3-ITD突變的急性髓系白血病患者具有治療反應(yīng)差、易復(fù)發(fā)、預(yù)后不良等特征。因此，探究復(fù)發(fā)難治型急性髓系白血病的發(fā)病機(jī)制，尋找潛在治療靶點(diǎn)具有重要臨床意義。

論文共同第一作者、中山大學(xué)腫瘤防治中心博士后張速博表示，RNA乙?；且环N發(fā)生在RNA胞嘧啶第4位N上的化學(xué)修飾。最新研究顯示，其在mRNA中廣泛存在，影響基因表達(dá)。研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，急性髓系白血病患者的骨髓單核細(xì)胞中，NAT10水平顯著高于健康對(duì)照組和骨髓增生異常綜合癥患者，并且NAT10的表達(dá)特異性地在攜帶MLLr或FLT3-ITD突變的復(fù)發(fā)難治型急性髓系白血病中升高，表明NAT10可能在復(fù)發(fā)難治型急性髓系白血病中具有重要作用。

為了證實(shí)這一點(diǎn)，研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)MLL-AF9驅(qū)動(dòng)的小鼠初代骨髓移植模型進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。敲低或敲除NAT10可顯著延長(zhǎng)小鼠生存時(shí)間，并減少未成熟細(xì)胞在外周血和骨髓中的浸潤(rùn)。此外，NAT10的缺失降低了白血病干細(xì)胞的克隆形成能力，表明其對(duì)維持白血病干細(xì)胞自我更新具有至關(guān)重要的作用。

進(jìn)一步采用新開(kāi)發(fā)的RNA乙?；瘻y(cè)序方法，研究團(tuán)隊(duì)繪制了白血病細(xì)胞的RNA乙酰化圖譜，并聯(lián)合RNA轉(zhuǎn)錄組、代謝組、蛋白質(zhì)組等多組學(xué)手段，揭示NAT10介導(dǎo)的RNA乙?；肿诱{(diào)控網(wǎng)絡(luò)。研究發(fā)現(xiàn)，RNA乙酰化通過(guò)增強(qiáng)絲氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體SLC1A4和促癌轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子HOXA9/MENIN的翻譯表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞對(duì)絲氨酸的外源攝取及內(nèi)源合成，重塑了急性髓系白血病細(xì)胞的絲氨酸代謝，從而驅(qū)動(dòng)急性髓系白血病的發(fā)生和干性維持。

令人振奮的是，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)臨床常用藥氟達(dá)拉濱和NAT10經(jīng)典抑制劑Remodelin，均可以通過(guò)抑制NAT10的RNA乙?；D(zhuǎn)移酶活性以及靶基因SLC1A4、HOXA9和MENIN的表達(dá)，靶向急性髓系白血病細(xì)胞的絲氨酸代謝脆弱性，有效清除白血病細(xì)胞。NAT10抑制劑尤其對(duì)復(fù)發(fā)難治型急性髓系白血病展示出很好的抑制作用。

該研究不僅揭示了RNA乙?；诎籽≈械淖饔脵C(jī)制，還為臨床治療提供了新的靶點(diǎn)和策略。通過(guò)靶向NAT10，有望克服復(fù)發(fā)難治型急性髓系白血病的治療難題，為患者帶來(lái)新的希望。