導讀
近日，德國明斯特大學（Universit?t Münster）Frank Glorius課題組報道了一種光氧化還原催化策略，高區(qū)域選擇性和化學選擇性的實現(xiàn)了酰胺基自由基插入到雙環(huán)[1.1.0]丁烷中，為2-氧-4-氮雜環(huán)[3.1.1]庚-3-烯的合成提供了新的途徑。exit vector分析表明，這些富含C(sp3)的雜雙環(huán)骨架與吡啶和嘧啶衍生物具有幾何相似性，表明它們可能是這些藥物中重要的雜環(huán)結構的生物電子等排體類似物。此外，一系列后期合成轉(zhuǎn)化證明了它們在合成化學中作為通用構建砌塊的效用。相關成果發(fā)表在Nat. Catal.上，文章鏈接DOI：10.1038/s41929-024-01239-9。
（圖片來源：Nat. Catal.）
正文
用富含C(sp3)的等排體類似物（如雙環(huán)[n.1.1]烷烴）來取代藥物分子中的平面芳環(huán)通?？梢燥@著改變其理化性質(zhì)和藥代動力學性質(zhì)，并且通常會提高臨床成功率。然而，與苯環(huán)不同的是，結構剛性的富含C(sp3)的雜芳環(huán)等排體類似物是非常罕見的。雜雙環(huán)[n.1.1]烷烴在這方面很有潛力，但目前缺乏模塊化的合成方法阻礙了化學家們對它們的探索。如果在雙環(huán)[1.1.0]丁烷中策略性地和選擇性地引入不同的雜原子單元，可以實現(xiàn)一個高模塊化的策略來獲取不同的雜環(huán)[n.1.1]烷烴。近期，德國明斯特大學Frank Glorius課題組發(fā)展了光氧化還原催化策略，實現(xiàn)了酰胺基自由基高區(qū)域選擇性和化學選擇性的插入到了雙環(huán)[1.1.0]丁烷中，實現(xiàn)了一系列2-氧-4-氮雜環(huán)[3.1.1]庚-3-烯的合成（Fig. 1）。歡迎下載化學加APP到手機桌面，合成化學產(chǎn)業(yè)資源聚合服務平臺。
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首先，作者以二取代的BCB（bicyclo[1.1.0]butanes, BCBs, 雙環(huán)[1.1.0]丁烷） 1a和酰胺基自由基前體2作為模板底物進行條件篩選（Fig. 2）。通過對反應條件和反應試劑所進行的一系列篩選，作者發(fā)現(xiàn)當使用1a (1.0 equiv), 2d (2.0 equiv), NaHCO3 (1.0 equiv), fac-Ir(ppy)3 (2 mol%), 在CH2Cl2 (0.1 M)中, 30 W 藍光 (λmax = 450 nm)照射下室溫反應16小時，可以以68%的分離產(chǎn)率得到產(chǎn)物3a（entry 13）。此外，作者基于反應條件的敏感性篩選得出，該方案僅對含水量和高氧敏感，而反應濃度、溫度和光照強度對反應結果的影響較小。
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在得到了最優(yōu)反應條件后，作者對此轉(zhuǎn)化的底物范圍進行了探索（Fig. 3）。實驗結果表明，一系列不同取代的BCB化合物具有良好的兼容性，以48-68%的產(chǎn)率得到相應的產(chǎn)物3a-3n。其中包括酯基、鹵素、三氟甲基、甲氧基、甲基、苯基、三氟甲氧基、酰胺基、羰基等一系列官能團均可兼容。此外，不同取代的N-酰氨吡啶葉立德同樣具有良好的兼容性，以51-71%的產(chǎn)率得到相應的產(chǎn)物3o-3z, 3aa-3ac。值得注意的是，此轉(zhuǎn)化還可以兼容復雜生物活性分子如menthol和geraniol，分別以56%和53%的產(chǎn)率得到相應的產(chǎn)物3ad和3ae。當?；吝蛉〈腂CB 1o與2d反應時，可以以47%的產(chǎn)率得到螺環(huán)產(chǎn)物5，而并非常規(guī)的酰胺基自由基插入產(chǎn)物。這可能是由于吡唑部分的高親核性，可以與反應中產(chǎn)生的碳正離子中間體6競爭反應。在目前的酰胺基自由基插入反應中，單取代和甲基取代的BCBs是不可兼容的底物。同樣，當使用脂肪族酰胺基自由基前體時，也沒有得到期望的產(chǎn)物（3ai和3aj）。
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由于新合成的產(chǎn)物具有結構剛性和明確的exit vectors。因此，作者利用exit vector分析表明，3a的角α值和距離r和d值與吡啶(8)和嘧啶(9)衍生物非常相似，這為這些化合物作為此類重要雜環(huán)骨架的潛在等排體類似物的適用性提供了初步的探索（Fig. 4a）。隨后，作者對產(chǎn)物3a和3s進行了一系列的衍生化實驗，包括將酯基轉(zhuǎn)化為羥基或醛基、芳基鹵的Suzuki–Miyaura交叉偶聯(lián)等，以48-84%的產(chǎn)率得到相應的衍生物10-15（Fig. 4b）。
（圖片來源：Nat. Catal.）
為了深入理解反應機理，作者進行了一系列機理探索實驗（Fig. 5），并得出如下結論：1）2d’可能為此轉(zhuǎn)化的活性物種（Fig. 5a）；2）碳酸根可能會與2d的NH質(zhì)子存在氫鍵相互作用（Fig. 5b）；3) 在沒有光催化劑存在下反應基本不發(fā)生（Fig. 5c）；4) 紫外-可見吸收光譜表明，2d與NaHCO3混合與2d相比，吸收有所增加，但光催化劑在450 nm處仍然是高吸收物質(zhì)（Fig. 5d）；5) CV 實驗表明，2d與NaHCO3混合和2d均可以被還原產(chǎn)生酰胺基自由基（Fig. 5e）；6) Stern–Volmer熒光淬滅實驗表明，2d和2d與NaHCO3混合均能有效淬滅激發(fā)態(tài)光催化劑（Fig. 5f），但2d的淬滅速率略高（Fig. 5f）；7）該轉(zhuǎn)化的量子產(chǎn)率Φ = 0.08，表明自由基鏈途徑在此轉(zhuǎn)化中可能不起作用（Fig. 5g）；8）自由基捕獲實驗表明反應中涉及酰胺基自由基和環(huán)丁基自由基（Fig. 5h）；9）碳正離子捕獲實驗表明，反應中涉及環(huán)丁基碳正離子中間體（Fig. 5i）。
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基于上述實驗結果，作者進行了DFT計算，并推測反應可能是按照如下機理進行的（Fig. 6）：首先，光照所生成的激發(fā)態(tài)Ir（III）光催化劑與2d（過渡態(tài)與反應物的吉布斯自由能之差ΔG?= 3.3 kcal mol-1）進行SET反應，形成氧化物種Ir（IV）和氨基自由基Int 1。隨后在1a的橋頭C1-C3 σ-鍵上加成的酰胺基自由基產(chǎn)生了環(huán)丁基自由基Int-2和Int-2a，是高度放熱的。與實驗觀察結果一致，在動力學和熱力學上，芐基自由基Int-2的生成比α-酰氨基自由基Int-2a的形成更有利（過渡態(tài)TS-1 ΔG?= 14.4 kcal mol-1，過渡態(tài)TS-1a為16.5 kcal mol-1，吉布斯自由能變化ΔG = -42.8 kcal mol-1，過渡態(tài)Int-2a為-36.0 kcal mol-1），這可以從自由基極性匹配的角度來解釋。即瞬態(tài)親電酰胺即自由基傾向于在BCB σ-鍵的親核位置加成。接下來，利用Int-2的放熱SET（ΔG?= 2.7 kcal mol-1）可以得到穩(wěn)定的苯基碳正離子Int-3 （ΔG = -9.0 kcal mol-1）并再生Ir（III）光催化劑。通過堿介導的酰氨基氧原子的親核進攻，可以經(jīng)歷環(huán)化產(chǎn)生產(chǎn)物3a，其是高度放熱的過程（ΔG = -27.1 kcal mol-1）。另一種環(huán)化途徑是由酰氨基氮原子介導的親核進攻，導致2-氮雜BCP 3a’。由于其形成相關的高張力能（TS-2’ΔG?= 14.2 kcal mol-1, 3a ' ΔG = 1.0 kcal mol-1），因此在動力學和熱力學上均是不利的。
（圖片來源：Nat. Catal.）
總結
Frank Glorius課題組報道了一種光催化酰胺基自由基插入到雙環(huán)[1.1.0]丁烷的反應過程，高區(qū)域選擇性和化學選擇性的實現(xiàn)了2-氧-4-氮雜環(huán)[3.1.1]庚-3-烯的合成。該轉(zhuǎn)化具有良好的官能團兼容性和底物適用性，并可以兼容復雜生物活性分子。exit vector實驗析表明此類雜雙環(huán)化合物與吡啶和嘧啶衍生物具有幾何相似性，具有作為等排體類似物的潛力。
文獻詳情：
Photoredox-catalysed amidyl radical insertion to bicyclo[1.1.0]butanes.
Chetan C. Chintawar, Ranjini Laskar, Debanjan Rana, Felix Sch?fer, Nele Van Wyngaerden, Subhabrata Dutta, Constantin G. Daniliuc, Frank Glorius*,
Nat. Catal., 2024
DOI：10.1038/s41929-024-01239-9
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