諾獎(jiǎng)得主JACS：Br?nsted酸催化烯烴與原位生成N-Boc-Formaldimine的不對(duì)稱環(huán)

導(dǎo)讀

近日，德國(guó)馬克斯·普朗克煤炭研究所所長(zhǎng)、2021年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)獲得者Benjamin List團(tuán)隊(duì)報(bào)道了一種Br?nsted酸催化烯烴與原位生成的N-Boc-formaldimine的高度對(duì)映選擇性、反電子需求（inverse-electron-demand）的hetero-Diels?Alder反應(yīng)。其中，該策略以苯乙烯或1,1-二取代烯烴為底物，合成了具有價(jià)值的1,3-氨基醇衍生物。同位素標(biāo)記研究和動(dòng)力學(xué)分析揭示了一種不同尋常的機(jī)理，并涉及噁嗪（oxazinium）中間體的形成。

（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）

正文

烯烴的直接官能團(tuán)化是一類極具價(jià)值的策略，如烯烴參與二羥基化和氨基羥基化反應(yīng)，可直接獲得具有價(jià)值的1,2-二醇和1,2-氨基醇。同時(shí)，烯烴參與的Prins型oxy-oxymethylation是合成1,3-二醇的有效方法（Figure 1a）。然而，對(duì)于烯烴參與oxy-aminomethylation合成1,3-氨基醇的方法，目前尚未有相關(guān)的研究報(bào)道。值得注意的是，手性1,3-氨基醇是一類極具價(jià)值的砌塊，廣泛存在于各類上市的抗抑郁藥中，如(S)-度洛西汀、(R) -氟西汀和(R)-托莫西汀（Figure 1b）。目前，對(duì)于合成手性1,3-氨基醇的方法主要集中于過(guò)渡金屬催化劑的不對(duì)稱氫化、烯丙醇的氫胺化、預(yù)官能團(tuán)化底物的分子間C-H胺化和aza-aldol反應(yīng)。然而，通過(guò)烯烴官能團(tuán)化合成1,3-氨基醇的反應(yīng)，卻較少有相關(guān)的研究報(bào)道。作者設(shè)想，烯烴可與N-Boc-formaldimine進(jìn)行催化不對(duì)稱[4+2]-環(huán)加成反應(yīng)，形成相應(yīng)的噁嗪酮（oxazinanones），這是一種有價(jià)值的1,3-氨基醇前體。近日，Benjamin List團(tuán)隊(duì)報(bào)道了一種Br?nsted酸催化烯烴與原位生成的N-Boc-formaldimine的高度對(duì)映選擇性、反電子需求的hetero-Diels-Alder反應(yīng)（Figure 1c）。該方法提供了一種廉價(jià)、可擴(kuò)展和直接的方法，可從烯烴合成具有價(jià)值的藥物分子，如(R) -氟西汀。歡迎下載化學(xué)加APP到手機(jī)桌面，合成化學(xué)產(chǎn)業(yè)資源聚合服務(wù)平臺(tái)。

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首先，作者以叔丁基(羥甲基)氨基甲酸酯1a（N-Boc-formaldimine前體）與苯乙烯2a作為模型底物，進(jìn)行了相關(guān)反應(yīng)條件的篩選（Table 1）。當(dāng)以IDPi 6b（1 mol %）作為手性催化劑，在CHCl3溶劑中-25 oC反應(yīng)，可以73%的收率得到產(chǎn)物3a，er為97:3。

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在獲得上述最佳反應(yīng)條件后，作者對(duì)底物范圍進(jìn)行了擴(kuò)展（Figure 2）。首先，苯乙烯的芳基上含有一系列不同電性取代基時(shí)，均可順利進(jìn)行反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3a-3n，收率為42-81%，e.r.為94:6-99:1。其中，1,4-二乙烯基苯底物，只進(jìn)行單官能團(tuán)化反應(yīng)，如3c。其次，含有雜芳基取代的烯烴，如噻吩基、苯并呋喃基和苯并噻吩基，也是合適的底物，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3o-3q，收率為76-87%，e.r.為93:7-95.5:4.5。此外，α-烷基取代的苯乙烯以及α,α-二烷基取代的烯烴，也與體系兼容，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3r-3w，收率為23-71%，e.r.為93:7-99:1。

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緊接著，作者對(duì)反應(yīng)的實(shí)用性進(jìn)行了擴(kuò)展（Figure 3）。以苯乙烯與1a為初始底物，在上述標(biāo)準(zhǔn)條件下反應(yīng)，可制備中間體3a。3a在LiAlH4/THF條件下進(jìn)行開(kāi)環(huán)反應(yīng)，可制備氨基醇中間體8，其是合成抗抑郁藥(R) -氟西汀、(R)-托莫西汀等的前體。中間體8與對(duì)氯三氟甲苯在NaH以及HCl/Et2O條件反應(yīng)，可制備(R) -氟西汀鹽酸鹽（9），總收率為60%，e.r.為96.5:3.5。

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最后，作者對(duì)反應(yīng)的機(jī)理進(jìn)行了研究（Figure 4）。首先，β-d-苯乙烯的立體專一性實(shí)驗(yàn)表明，IDPi 6b催化的反應(yīng)可能遵循協(xié)同的、可能異步（asynchronous）的[4+2]型環(huán)加成途徑（Figure 4a）。18O-標(biāo)記底物的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，烯烴對(duì)亞胺離子I的親核進(jìn)攻僅發(fā)生在羰基氧原子上（Figure 4b）。同時(shí)，通過(guò)1H NMR監(jiān)測(cè)反應(yīng)揭示了異丁烯（10）的預(yù)期形成以及幾種副產(chǎn)物，包括叔丁醇（11）、異丁烯環(huán)加合物12和親電二聚物13?；衔?2和13的觀察表明，發(fā)生了競(jìng)爭(zhēng)性的off-pathway副反應(yīng)，這可以解釋在所需的轉(zhuǎn)化中需要過(guò)量的烯烴2來(lái)實(shí)現(xiàn)高產(chǎn)率。短壽命且高度親電的亞氨基離子I的快速轉(zhuǎn)化，可能會(huì)導(dǎo)致上述副產(chǎn)物的形成。值得注意的是，先進(jìn)的核磁共振研究揭示了長(zhǎng)壽命反應(yīng)中間體II的形成，其尖銳的31P核磁共振信號(hào)與游離催化劑的寬信號(hào)不同（Figure 4e）。這一觀察表明，異丁烯從離子中間體II釋放到產(chǎn)物3a，這可能發(fā)生在立體化學(xué)建立后，是反應(yīng)中的周轉(zhuǎn)限制（turnover-limiting）步驟。

其次，為了了解催化劑的作用，使用不同催化劑濃度的可變時(shí)間歸一化分析（VTNA）研究了IDPi 6b的反應(yīng)級(jí)數(shù)。研究結(jié)果表明，只有一個(gè)催化劑分子參與了反應(yīng)的對(duì)映決定（enantiodetermining）步驟。然而，也不排除在后續(xù)步驟中可能涉及多個(gè)催化劑分子的可能性。作者認(rèn)為，由于中間體II的高穩(wěn)定性，第二個(gè)催化劑分子可能有助于異丁烯從II中釋放出來(lái)，從而提供產(chǎn)物3a。為了進(jìn)一步研究這一假設(shè)，作者將外消旋催化劑rac-6b的反應(yīng)速率與標(biāo)準(zhǔn)對(duì)映選擇性反應(yīng)的反應(yīng)速率進(jìn)行了比較，并觀察到速率提高了1.4倍（Figure 4d）。這一觀察表明，異手性催化劑混合物的存在會(huì)導(dǎo)致中間體II的更快衰變，從而加速整體反應(yīng)，這支持了多個(gè)催化劑分子參與II消耗的假設(shè)。

基于上述的研究以及相關(guān)文獻(xiàn)的查閱，作者提出了一種合理的反應(yīng)機(jī)理（Figure 4f）。首先，催化循環(huán)由底物1a的質(zhì)子化和隨后的水消除引發(fā)，生成亞胺離子I。由于I的高親電性，可能會(huì)發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)性副反應(yīng)，生成副產(chǎn)物12和13。其次，烯烴2a和亞胺離子I之間的對(duì)映決定步驟將以協(xié)同方式進(jìn)行，從而產(chǎn)生第二反應(yīng)中間體II。隨后，作者提出了兩種可能的途徑來(lái)結(jié)束循環(huán)，即從II中連續(xù)消除異丁烯，這可以通過(guò)第二個(gè)催化劑分子來(lái)幫助生成產(chǎn)物3a，或者用水促進(jìn)從II中消除叔丁醇來(lái)提供所需的產(chǎn)物3a。

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總結(jié)

Benjamin List團(tuán)隊(duì)報(bào)道了一種Br?nsted酸催化烯烴與親電試劑1a的高度對(duì)映選擇性環(huán)加成反應(yīng)，合成了一系列手性噁嗪酮衍生物。其中，催化劑IDPi 6b對(duì)于反應(yīng)至關(guān)重要，可使廣泛底物均具有高度的對(duì)映選擇性。通過(guò)進(jìn)一步的衍生化，還可制備具有價(jià)值的1,3-氨基醇衍生物。機(jī)理研究表明，反應(yīng)涉及協(xié)同途徑進(jìn)行[4+2]-環(huán)加成以及形成中間體II的過(guò)程。同時(shí)，第二個(gè)催化劑分子可能有助于再生催化循環(huán)。對(duì)這種不尋常中間體的闡明不僅豐富了對(duì)IDPi催化反應(yīng)的理解，也為反應(yīng)動(dòng)力學(xué)的潛在途徑提供了線索。
文獻(xiàn)詳情：

Catalytic Asymmetric Cycloaddition of Olefins with In Situ Generated N?Boc-Formaldimine.
Marian Guillén, Markus Leutzsch, Benjamin List*.
J. Am. Chem. Soc. 2024

DOI：10.1021/jacs.4c13538