科學(xué)家發(fā)現(xiàn)新乳酰輔酶A合成酶，可影響膠質(zhì)瘤進(jìn)展

芝加哥大學(xué)教授趙英明團(tuán)隊(duì)與中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所研究員黃河課題組合作發(fā)現(xiàn)GTPSCS是乳酰輔酶A合成酶，闡明了GTPSCS利用腫瘤產(chǎn)生的高乳酸操縱其代謝途徑以支持腫瘤增殖的特定機(jī)制，揭示了膠質(zhì)瘤治療干預(yù)的潛在靶點(diǎn)。12月5日，相關(guān)研究發(fā)表于《細(xì)胞代謝》。

乳酸是哺乳動(dòng)物糖酵解代謝中的主要產(chǎn)物，因腫瘤細(xì)胞中存在的“瓦伯格效應(yīng)”而得到廣泛關(guān)注。組蛋白賴氨酸乳酰化修飾通路是一種生理和病理相關(guān)的表觀遺傳途徑，可以被瓦伯格效應(yīng)產(chǎn)生的乳酸誘導(dǎo)增強(qiáng)。然而，細(xì)胞利用乳酸生成乳酰輔酶A的具體機(jī)制以及這一過(guò)程如何被調(diào)節(jié)仍然未知。

研究團(tuán)隊(duì)在細(xì)胞水平篩選了12個(gè)脂肪酰基輔酶A合成酶，發(fā)現(xiàn)線粒體合成代謝酶GTPSCS能夠顯著調(diào)節(jié)組蛋白乳?；↘la）水平，并與膠質(zhì)瘤的分級(jí)和預(yù)后相關(guān)。系列實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，GTPSCS可催化乳酸形成乳酰輔酶A，主要通過(guò)N308位置氫鍵與乳酸相互作用結(jié)合。

進(jìn)一步地，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)GTPSCS能進(jìn)行核易位，且依賴于其G1亞基的核定位序列，而G2亞基殘基K73的乙?；瘎t介導(dǎo)了GTPSCS與p300的相互作用。此外，H3K18la是核GTPSCS/p300復(fù)合體調(diào)節(jié)的主要組蛋白Kla位點(diǎn)。這些結(jié)果表明，GTPSCS核定位以及K73乙?；揎検切纬苫钴S的GTPSCS/p300核復(fù)合物以進(jìn)行組蛋白乳?；磻?yīng)所必需的。

研究人員同時(shí)探索了GTPSCS介導(dǎo)的Kla在膠質(zhì)瘤細(xì)胞中的生物學(xué)功能，發(fā)現(xiàn)H3K18la在GDF15、SCX和DYNLT4等基因的啟動(dòng)子區(qū)域高度富集。其中，GDF15與SCX基因的高表達(dá)與膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）患者預(yù)后不良有關(guān)，而GTPSCS亞基的基因突變降低了GDF15的表達(dá)，表明GDF15是GTPSCS/p300/H3K18la軸的重要靶點(diǎn)，在膠質(zhì)瘤的進(jìn)展中發(fā)揮重要作用。

裸鼠皮下異種移植實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，G1亞基的核定位信號(hào)和G2亞基的K73ac是GTPSCS調(diào)節(jié)組蛋白Kla水平、促進(jìn)膠質(zhì)瘤細(xì)胞增殖和腫瘤發(fā)展的關(guān)鍵。此外，研究人員檢測(cè)了170例膠質(zhì)瘤臨床組織中H3K18la與核內(nèi)GTPSCS的水平，發(fā)現(xiàn)兩者表達(dá)呈正相關(guān)。

整體而言，GTPSCS可作為乳酰輔酶A合成酶易位進(jìn)入細(xì)胞核并與p300相互作用調(diào)控組蛋白乳酰化，該過(guò)程依賴于GTPSCS的G1亞基的核定位信號(hào)和G2亞基K73的乙酰化，GTPSCS/p300協(xié)同調(diào)節(jié)組蛋白H3K18la和GDF15的表達(dá)，促進(jìn)膠質(zhì)瘤進(jìn)展。

GTPSCS通過(guò)組蛋白H3K18la促進(jìn)膠質(zhì)瘤進(jìn)展的模型示意圖。圖片來(lái)源于《細(xì)胞代謝》