靶向鐵死亡防治脂肪肝領(lǐng)域再獲突破

近日，浙江大學(xué)閔軍霞教授和王福俤教授團(tuán)隊(duì)合作研究新成果以封面文章發(fā)表在Science Bulletin。該研究結(jié)果表明，肝臟SLC7A11介導(dǎo)的非必需氨基酸代謝失衡會(huì)促進(jìn)MASLD疾病進(jìn)展，絲氨酸缺乏導(dǎo)致的鐵死亡可成為治療MASLD的新策略。

該成果提出的SLC7A11介導(dǎo)引發(fā)脂肪肝作用機(jī)制模式圖

代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝?。∕ASLD）已經(jīng)在全球范圍內(nèi)造成了沉重的健康和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，因此研究其作用機(jī)制，開(kāi)發(fā)有效靶點(diǎn)迫在眉睫。非必需氨基酸與代謝性疾病息息相關(guān)。SLC7A11是胱氨酸-谷氨酸反向轉(zhuǎn)運(yùn)體Xc-系統(tǒng)的功能亞基，轉(zhuǎn)入細(xì)胞內(nèi)的胱氨酸被還原成半胱氨酸，半胱氨酸進(jìn)一步參與合成谷胱甘肽GSH，維持細(xì)胞氧化還原穩(wěn)態(tài)，其在代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝病中的作用尚未被完全揭示。

通過(guò)人類(lèi)肝臟組織的SLC7A11免疫組化分析，研究人員發(fā)現(xiàn)SLC7A11表達(dá)量與MASLD的嚴(yán)重程度呈現(xiàn)正相關(guān)，但是每組人群間又存在差異，這提示SLC7A11在MASLD發(fā)展中的作用可能較為復(fù)雜。為了探究其具體功能，研究人員首先比較蛋氨酸膽堿缺乏飼料（MCD）飼喂的Slc7a11全敲（Slc7a11-/-）小鼠和對(duì)照小鼠，發(fā)現(xiàn)全敲小鼠的肝臟脂質(zhì)堆積和炎癥加重，并且半胱氨酸和GSH/GSSG明顯減低。使用鐵死亡抑制劑Fer-1可以明顯保護(hù)脂肪肝進(jìn)程，提示全敲小鼠通過(guò)經(jīng)典的鐵死亡途徑促進(jìn)MASLD發(fā)展。

Loss of Slc7a11 in mice exacerbates diet-induce MASLD via ferroptosis

為了進(jìn)一步探索SLC7A11在MASLD中發(fā)揮的作用，研究人員構(gòu)建了肝臟特異性過(guò)表達(dá)（Slc7a11-LTG）小鼠。分別在MCD、HFD和Western Diet+CCl4造模后，相比于對(duì)照小鼠，Slc7a11-LTG小鼠的MASLD進(jìn)程加快。另外，利用Pten肝臟特異性敲除小鼠模型也證實(shí)這一發(fā)現(xiàn)。具體分析來(lái)看，過(guò)表達(dá)Slc7a11后其轉(zhuǎn)運(yùn)能力增強(qiáng)，肝細(xì)胞中胱氨酸增加且谷氨酸減少；但是，半胱氨酸也明顯減少，GSH/GSSG降低。這一表型引起了研究人員的格外關(guān)注。

Overexpressing Slc7a11 promotes hepatic steatosis in HFD-induced MASLD via ferroptosis.

為了找出Slc7a11“反?！钡脑?，研究人員利用轉(zhuǎn)錄組學(xué)和非靶向代謝組學(xué)，發(fā)現(xiàn)造模后的Slc7a11-LTG小鼠氨基酸代謝通路發(fā)生明顯改變；進(jìn)一步通過(guò)氨基酸靶向代謝組學(xué)和小鼠體外肝原代細(xì)胞實(shí)驗(yàn)篩選鎖定絲氨酸。接下來(lái)研究人員探索了絲氨酸如何影響半胱氨酸從而介導(dǎo)鐵死亡。以往研究表明半胱氨酸的一個(gè)重要來(lái)源是絲氨酸通過(guò)轉(zhuǎn)硫途徑合成。研究人員在體外利用胱硫醚酶（CTH）抑制劑阻斷轉(zhuǎn)硫途徑、代謝流實(shí)驗(yàn)等證明了Slc7a11過(guò)表達(dá)肝細(xì)胞中谷氨酸來(lái)源的絲氨酸顯著減少，促進(jìn)鐵死亡發(fā)生；同時(shí)，在小鼠造模實(shí)驗(yàn)中，Slc7a11-LTG小鼠補(bǔ)充絲氨酸或者使用鐵死亡抑制劑可以減輕脂質(zhì)過(guò)氧化和改善MASLD。這些結(jié)果提示絲氨酸減少導(dǎo)致通過(guò)轉(zhuǎn)硫途徑合成的半胱氨酸減少，從而在造模條件下介導(dǎo)鐵死亡。

Glutamate deficiency-induced serine deficiency underlies the progression of MASLD in mice overexpressing Slc7a11.

另外，在多個(gè)小鼠模型中，血清絲氨酸/谷氨酸比值明顯下降。利用人群隊(duì)列進(jìn)行薈萃分析，研究人員發(fā)現(xiàn)在MASLD患者中血清絲氨酸明顯減少，而血清谷氨酸有上調(diào)的趨勢(shì)。這些都提示血清絲氨酸/谷氨酸比值有作為MASLD生物標(biāo)志物的潛力。

成果亮點(diǎn)總結(jié)：

首次報(bào)道SLC7A11可介導(dǎo)絲氨酸代謝平衡并調(diào)控MASLD發(fā)生；

首次揭示肝臟SLC7A11介導(dǎo)的絲氨酸、半胱氨酸和谷氨酸非必需氨基酸的代謝異常是促發(fā)MASLD重要機(jī)制；

補(bǔ)充絲氨酸阻斷鐵死亡可望成為治療MASLD新策略；

血清絲氨酸/谷氨酸比值有望成為診治MASLD的生物標(biāo)志物。

了解詳情，請(qǐng)閱讀全文

Essentiality of SLC7A11-Mediated Nonessential Amino Acids in MASLD. Science Bulletin. doi:10.1016/j.scib.2024.09.019