如何理解氯喹抗新冠病毒的研究數(shù)據(jù)和新藥臨床研究

美國總統(tǒng)特朗普在使用抗瘧疾藥物治療Covid-19問題上與醫(yī)學(xué)專家意見相左。問題是：在Covid-19暴發(fā)緊急情況下，應(yīng)用新藥或老藥前需多少循證證據(jù)支持？在某個新聞發(fā)布會上，特朗普總統(tǒng)明確表示，氯喹已經(jīng)顯示出“非常，非常令人鼓舞的早期結(jié)果”，而FDA局長，腫瘤專家斯蒂芬·哈恩卻說，這種藥物的使用將“需要臨床試驗的支持，大的，真實世界的臨床試驗，收集回答需要回答的問題的數(shù)據(jù)，而且不斷回答新的問題?！薄Ｔ诜▏?，一項關(guān)于羥基氯喹的小規(guī)模初步臨床試驗在社交媒體（包括總統(tǒng)推特）上廣為流傳，引發(fā)了全世界的興奮。3月28日，F(xiàn)DA發(fā)布緊急使用授權(quán)（EUA），將國家戰(zhàn)略儲備的硫酸羥氯喹和磷酸氯喹產(chǎn)品分發(fā)至各州，由醫(yī)生酌情為住院的COVID-19青少年和成人患者開具處方。

那么我們應(yīng)該怎么看待這些不同的觀點？氯喹治療新冠肺炎的潛力如何？如何看待已有的數(shù)據(jù)？

臨床療效的判斷方法

一項小規(guī)模的研究所顯示的療效最終會變成奇跡的可能性有多大？要理解這一點需看看一個新藥是如何上市的。

新藥的研究通常要經(jīng)歷3期臨床試驗。

I期臨床試驗的目的是研究人體對藥物的耐受程度，并通過藥物代謝動力學(xué)研究，了解藥物在人體內(nèi)的吸收、分布、消除的規(guī)律，為制定給藥方案提供依據(jù)，以便進(jìn)一步進(jìn)行治療試驗。

II期臨床試驗的重點在于藥物的安全性和療效。應(yīng)用安慰劑或已上市藥物作為對照藥物對新藥的療效進(jìn)行評價，確定III期臨床試驗的給藥劑量和方案；獲得更多的藥物安全性方面的資料。

III期臨床試驗既要增加受試者的人數(shù)，還要增加受試者用藥的時間； 對不同的患者人群確定理想的用藥劑量方案；評價試驗藥物在治療目標(biāo)適應(yīng)癥時的總體療效和安全性。各國藥監(jiān)局將根據(jù)第3期臨床試驗的結(jié)果決定是否批準(zhǔn)該藥上市。

在瘧疾治療中長達(dá)半個世紀(jì)的使用證明了氯喹對人類的安全性很好。在風(fēng)濕性疾病和抗瘧預(yù)防中長達(dá)幾年使用氯喹/羥基氯喹不良事件的發(fā)生率較低。一項研究表明高劑量羥基氯喹（每天高達(dá)500毫克）對孕婦也是很安全的。

雖然氯喹很安全，但所完成的抗新冠病毒研究規(guī)模都很小，而且在緊急情況下臨床研究的設(shè)計不夠規(guī)范。

我看再看看那些完成了1期臨床試驗的藥物，最后成功上市的概率有多高？美國生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)組織的分析了在2009年至2015年間的抗感染新藥，成功的概率只有27.5%。即使是進(jìn)入3期臨床試驗的藥物也只有63%的上市成功率。

這些研究的問題還不僅僅是小規(guī)模所導(dǎo)致的療效的不確定性，還有由于醫(yī)生渴望看到一種新藥成功，從而在臨床研究中會偏向報告藥物有效。為了避免偏向，研究往往需要采用隨機(jī)對照和盲法，這意味著醫(yī)生不知道哪些患者屬于哪一組。而特朗普看好的抗新冠病毒研究都沒有采用這些方法。

《浙江大學(xué)學(xué)報》也發(fā)表了上海市公共衛(wèi)生臨床中心的一項羥氯喹治療OVID-19研究。該隨機(jī)對照試驗得到了陰性的結(jié)果。30例COVID-19確診患者服用硫酸羥氯喹（400 mg，1次/d）治療與對照組無顯著性差異。這個研究雖然是隨機(jī)的，但樣本量太小。

氯喹抑制病毒的機(jī)制

氯喹是1934年發(fā)現(xiàn)的抗瘧藥，由于抗氯喹的惡性瘧原蟲株的不斷出現(xiàn)，氯喹逐漸少用。隨后發(fā)現(xiàn)其具有免疫調(diào)節(jié)特性而被用于治療自身免疫性疾病。此外還發(fā)現(xiàn)可以抗病毒。

氯喹和羥基氯喹都是弱堿，一旦進(jìn)入細(xì)胞會降低細(xì)胞內(nèi)囊泡的酸度。有些病毒通過內(nèi)吞作用進(jìn)入目標(biāo)細(xì)胞，然后進(jìn)入溶酶體。在溶酶體中，低pH值以及酶的作用打開病毒顆粒，從而釋放傳染性的病毒RNA或DNA和病毒復(fù)制所必需的酶。氯喹通過提高溶酶體的pH而干擾這個過程，從而抑制病毒復(fù)制。

此外氯喹通過提高內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和高爾基體內(nèi)pH抑制包膜糖蛋白的糖基化，從而抑制病毒顆粒的出芽。對于HIV病毒，氯喹的抗病毒作用也與它提高高爾基體中pH值有關(guān)。HIV病毒的2G12表位的糖基化的下降會降低病毒感染能力。氯喹/羥基氯喹在體外具有抑制HIV的作用。病毒復(fù)制抑制率可達(dá)90%以上。

氯喹對免疫系統(tǒng)的影響

氯喹/羥基氯喹在淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中的積聚可抑制細(xì)胞產(chǎn)生腫瘤壞死因子α（TNFα）等促炎細(xì)胞因子的分泌。這些特征有益于抗新冠肺炎。

抗COVID-19的展望

2020年3月22日，歐洲宣布開始一項代號“發(fā)現(xiàn)”（Discovery）的隨機(jī)對照研究，評估COVID-19四種實驗治療方法的療效。研究由里昂大學(xué)醫(yī)院Croix Rousse醫(yī)院傳染病和熱帶病科的傳染病學(xué)家Florence Ader領(lǐng)導(dǎo)。該計劃包括3200名來自比利時、法國、德國、盧森堡、荷蘭、西班牙、瑞典和英國的歐洲患者，其中法國至少有800名住院患者將參加。

具體治療方案和分組如下：

1. 標(biāo)準(zhǔn)治療

2. 標(biāo)準(zhǔn)治療加remdesivir

3. 標(biāo)準(zhǔn)治療加洛匹那韋和利托那韋，

4. 準(zhǔn)治療加洛匹那韋、利托那韋和β干擾素

5. 標(biāo)準(zhǔn)治療加羥基氯喹。

每個患者治療15天后將對治療效果和安全性進(jìn)行評估。這項試驗的最大亮點是它的“適應(yīng)性”。這意味著，無效的治療方案會馬上被放棄，并由不斷發(fā)現(xiàn)的其他有前景的藥物取代，最終找到最佳治療方案。

這項試驗的數(shù)據(jù)也會作為另一項國際臨床試驗的一部分，這項試驗不久將在WHO主持下開始，代號“團(tuán)結(jié)一致”（Solidarity）。因此最終將會得到一個確切的結(jié)論。

如何看待新冠肺炎的早期藥物療效：隨著新冠肺炎感染人數(shù)和重癥病人數(shù)量的快速增長,普通百姓對治療性藥物和預(yù)防性疫苗的期望日益高漲，尤其是我國新冠治療指南中對某些藥品（包括中成藥和中藥方）的推薦和媒體的推動下，相關(guān)的討論不絕于耳。一邊是大眾（甚至包括醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)的人士）對小規(guī)模研究表現(xiàn)出來的療效寄予厚望，一邊是堅持循證醫(yī)學(xué)的專業(yè)人士疾呼新冠病毒可能會摧毀循證醫(yī)學(xué)。WHO在官方推特上再次表述“目前已經(jīng)和正在開展的眾多臨床藥物試驗和臨床研究項目，絕大多數(shù)屬于小樣本量、觀察性和非隨機(jī)性試驗，很難得出正確結(jié)論或提供證據(jù)證明哪些藥物有效，或者有可能危害大于獲益”。對于非從事新藥研究的醫(yī)學(xué)人士和老百姓來講，很難理解找尋一個有療效的藥如此艱難；而對于從事新藥研究的專業(yè)人士來講，發(fā)現(xiàn)一個有效藥物可能是一生唯一的一次幸運天使降臨（比如屠呦呦因發(fā)現(xiàn)青蒿素而榮獲諾獎?。Ｔ诠跔畈《疽咔楸l(fā)期間更多是同情性治療，臨床觀察性的療效存在很多不確定性，無法說明某個藥物的普遍有效性和安全性。媒體可以任意評論和形容，但專業(yè)人士只說“無法給出確定結(jié)論?！睙o論新藥或老藥新用，或中醫(yī)中藥，藥物療效驗證都要遵循專業(yè)共識和標(biāo)準(zhǔn)。當(dāng)然小規(guī)模臨床研究提供了很有價值的線索，醫(yī)學(xué)界是不會忽視的。