如何理解氯喹抗新冠病毒的研究數(shù)據(jù)和新藥臨床研究

美國(guó)總統(tǒng)特朗普在使用抗瘧疾藥物治療Covid-19問(wèn)題上與醫(yī)學(xué)專(zhuān)家意見(jiàn)相左。問(wèn)題是：在Covid-19暴發(fā)緊急情況下，應(yīng)用新藥或老藥前需多少循證證據(jù)支持？在某個(gè)新聞發(fā)布會(huì)上，特朗普總統(tǒng)明確表示，氯喹已經(jīng)顯示出“非常，非常令人鼓舞的早期結(jié)果”，而FDA局長(zhǎng)，腫瘤專(zhuān)家斯蒂芬·哈恩卻說(shuō)，這種藥物的使用將“需要臨床試驗(yàn)的支持，大的，真實(shí)世界的臨床試驗(yàn)，收集回答需要回答的問(wèn)題的數(shù)據(jù)，而且不斷回答新的問(wèn)題?！薄Ｔ诜▏?guó)，一項(xiàng)關(guān)于羥基氯喹的小規(guī)模初步臨床試驗(yàn)在社交媒體（包括總統(tǒng)推特）上廣為流傳，引發(fā)了全世界的興奮。3月28日，F(xiàn)DA發(fā)布緊急使用授權(quán)（EUA），將國(guó)家戰(zhàn)略?xún)?chǔ)備的硫酸羥氯喹和磷酸氯喹產(chǎn)品分發(fā)至各州，由醫(yī)生酌情為住院的COVID-19青少年和成人患者開(kāi)具處方。

那么我們應(yīng)該怎么看待這些不同的觀點(diǎn)？氯喹治療新冠肺炎的潛力如何？如何看待已有的數(shù)據(jù)？

臨床療效的判斷方法

一項(xiàng)小規(guī)模的研究所顯示的療效最終會(huì)變成奇跡的可能性有多大？要理解這一點(diǎn)需看看一個(gè)新藥是如何上市的。

新藥的研究通常要經(jīng)歷3期臨床試驗(yàn)。

I期臨床試驗(yàn)的目的是研究人體對(duì)藥物的耐受程度，并通過(guò)藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究，了解藥物在人體內(nèi)的吸收、分布、消除的規(guī)律，為制定給藥方案提供依據(jù)，以便進(jìn)一步進(jìn)行治療試驗(yàn)。

II期臨床試驗(yàn)的重點(diǎn)在于藥物的安全性和療效。應(yīng)用安慰劑或已上市藥物作為對(duì)照藥物對(duì)新藥的療效進(jìn)行評(píng)價(jià)，確定III期臨床試驗(yàn)的給藥劑量和方案；獲得更多的藥物安全性方面的資料。

III期臨床試驗(yàn)既要增加受試者的人數(shù)，還要增加受試者用藥的時(shí)間； 對(duì)不同的患者人群確定理想的用藥劑量方案；評(píng)價(jià)試驗(yàn)藥物在治療目標(biāo)適應(yīng)癥時(shí)的總體療效和安全性。各國(guó)藥監(jiān)局將根據(jù)第3期臨床試驗(yàn)的結(jié)果決定是否批準(zhǔn)該藥上市。

在瘧疾治療中長(zhǎng)達(dá)半個(gè)世紀(jì)的使用證明了氯喹對(duì)人類(lèi)的安全性很好。在風(fēng)濕性疾病和抗瘧預(yù)防中長(zhǎng)達(dá)幾年使用氯喹/羥基氯喹不良事件的發(fā)生率較低。一項(xiàng)研究表明高劑量羥基氯喹（每天高達(dá)500毫克）對(duì)孕婦也是很安全的。

雖然氯喹很安全，但所完成的抗新冠病毒研究規(guī)模都很小，而且在緊急情況下臨床研究的設(shè)計(jì)不夠規(guī)范。

我看再看看那些完成了1期臨床試驗(yàn)的藥物，最后成功上市的概率有多高？美國(guó)生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)組織的分析了在2009年至2015年間的抗感染新藥，成功的概率只有27.5%。即使是進(jìn)入3期臨床試驗(yàn)的藥物也只有63%的上市成功率。

這些研究的問(wèn)題還不僅僅是小規(guī)模所導(dǎo)致的療效的不確定性，還有由于醫(yī)生渴望看到一種新藥成功，從而在臨床研究中會(huì)偏向報(bào)告藥物有效。為了避免偏向，研究往往需要采用隨機(jī)對(duì)照和盲法，這意味著醫(yī)生不知道哪些患者屬于哪一組。而特朗普看好的抗新冠病毒研究都沒(méi)有采用這些方法。

《浙江大學(xué)學(xué)報(bào)》也發(fā)表了上海市公共衛(wèi)生臨床中心的一項(xiàng)羥氯喹治療OVID-19研究。該隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)得到了陰性的結(jié)果。30例COVID-19確診患者服用硫酸羥氯喹（400 mg，1次/d）治療與對(duì)照組無(wú)顯著性差異。這個(gè)研究雖然是隨機(jī)的，但樣本量太小。

氯喹抑制病毒的機(jī)制

氯喹是1934年發(fā)現(xiàn)的抗瘧藥，由于抗氯喹的惡性瘧原蟲(chóng)株的不斷出現(xiàn)，氯喹逐漸少用。隨后發(fā)現(xiàn)其具有免疫調(diào)節(jié)特性而被用于治療自身免疫性疾病。此外還發(fā)現(xiàn)可以抗病毒。

氯喹和羥基氯喹都是弱堿，一旦進(jìn)入細(xì)胞會(huì)降低細(xì)胞內(nèi)囊泡的酸度。有些病毒通過(guò)內(nèi)吞作用進(jìn)入目標(biāo)細(xì)胞，然后進(jìn)入溶酶體。在溶酶體中，低pH值以及酶的作用打開(kāi)病毒顆粒，從而釋放傳染性的病毒RNA或DNA和病毒復(fù)制所必需的酶。氯喹通過(guò)提高溶酶體的pH而干擾這個(gè)過(guò)程，從而抑制病毒復(fù)制。

此外氯喹通過(guò)提高內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和高爾基體內(nèi)pH抑制包膜糖蛋白的糖基化，從而抑制病毒顆粒的出芽。對(duì)于HIV病毒，氯喹的抗病毒作用也與它提高高爾基體中pH值有關(guān)。HIV病毒的2G12表位的糖基化的下降會(huì)降低病毒感染能力。氯喹/羥基氯喹在體外具有抑制HIV的作用。病毒復(fù)制抑制率可達(dá)90%以上。

氯喹對(duì)免疫系統(tǒng)的影響

氯喹/羥基氯喹在淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中的積聚可抑制細(xì)胞產(chǎn)生腫瘤壞死因子α（TNFα）等促炎細(xì)胞因子的分泌。這些特征有益于抗新冠肺炎。

抗COVID-19的展望

2020年3月22日，歐洲宣布開(kāi)始一項(xiàng)代號(hào)“發(fā)現(xiàn)”（Discovery）的隨機(jī)對(duì)照研究，評(píng)估COVID-19四種實(shí)驗(yàn)治療方法的療效。研究由里昂大學(xué)醫(yī)院Croix Rousse醫(yī)院傳染病和熱帶病科的傳染病學(xué)家Florence Ader領(lǐng)導(dǎo)。該計(jì)劃包括3200名來(lái)自比利時(shí)、法國(guó)、德國(guó)、盧森堡、荷蘭、西班牙、瑞典和英國(guó)的歐洲患者，其中法國(guó)至少有800名住院患者將參加。

具體治療方案和分組如下：

1. 標(biāo)準(zhǔn)治療

2. 標(biāo)準(zhǔn)治療加remdesivir

3. 標(biāo)準(zhǔn)治療加洛匹那韋和利托那韋，

4. 準(zhǔn)治療加洛匹那韋、利托那韋和β干擾素

5. 標(biāo)準(zhǔn)治療加羥基氯喹。

每個(gè)患者治療15天后將對(duì)治療效果和安全性進(jìn)行評(píng)估。這項(xiàng)試驗(yàn)的最大亮點(diǎn)是它的“適應(yīng)性”。這意味著，無(wú)效的治療方案會(huì)馬上被放棄，并由不斷發(fā)現(xiàn)的其他有前景的藥物取代，最終找到最佳治療方案。

這項(xiàng)試驗(yàn)的數(shù)據(jù)也會(huì)作為另一項(xiàng)國(guó)際臨床試驗(yàn)的一部分，這項(xiàng)試驗(yàn)不久將在WHO主持下開(kāi)始，代號(hào)“團(tuán)結(jié)一致”（Solidarity）。因此最終將會(huì)得到一個(gè)確切的結(jié)論。

如何看待新冠肺炎的早期藥物療效：隨著新冠肺炎感染人數(shù)和重癥病人數(shù)量的快速增長(zhǎng),普通百姓對(duì)治療性藥物和預(yù)防性疫苗的期望日益高漲，尤其是我國(guó)新冠治療指南中對(duì)某些藥品（包括中成藥和中藥方）的推薦和媒體的推動(dòng)下，相關(guān)的討論不絕于耳。一邊是大眾（甚至包括醫(yī)療衛(wèi)生專(zhuān)業(yè)的人士）對(duì)小規(guī)模研究表現(xiàn)出來(lái)的療效寄予厚望，一邊是堅(jiān)持循證醫(yī)學(xué)的專(zhuān)業(yè)人士疾呼新冠病毒可能會(huì)摧毀循證醫(yī)學(xué)。WHO在官方推特上再次表述“目前已經(jīng)和正在開(kāi)展的眾多臨床藥物試驗(yàn)和臨床研究項(xiàng)目，絕大多數(shù)屬于小樣本量、觀察性和非隨機(jī)性試驗(yàn)，很難得出正確結(jié)論或提供證據(jù)證明哪些藥物有效，或者有可能危害大于獲益”。對(duì)于非從事新藥研究的醫(yī)學(xué)人士和老百姓來(lái)講，很難理解找尋一個(gè)有療效的藥如此艱難；而對(duì)于從事新藥研究的專(zhuān)業(yè)人士來(lái)講，發(fā)現(xiàn)一個(gè)有效藥物可能是一生唯一的一次幸運(yùn)天使降臨（比如屠呦呦因發(fā)現(xiàn)青蒿素而榮獲諾獎(jiǎng)?。Ｔ诠跔畈《疽咔楸l(fā)期間更多是同情性治療，臨床觀察性的療效存在很多不確定性，無(wú)法說(shuō)明某個(gè)藥物的普遍有效性和安全性。媒體可以任意評(píng)論和形容，但專(zhuān)業(yè)人士只說(shuō)“無(wú)法給出確定結(jié)論?！睙o(wú)論新藥或老藥新用，或中醫(yī)中藥，藥物療效驗(yàn)證都要遵循專(zhuān)業(yè)共識(shí)和標(biāo)準(zhǔn)。當(dāng)然小規(guī)模臨床研究提供了很有價(jià)值的線(xiàn)索，醫(yī)學(xué)界是不會(huì)忽視的。