急性早幼粒細胞白血病的“上海妙方”：三氧化二砷和全反式維甲酸

2020年9月6日，哈爾濱醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院教授張亭棟和上海交通大學(xué)教授王振義憑借發(fā)現(xiàn)三氧化二砷和全反式維甲酸對急性早幼粒細胞白血病的治療作用摘得了2020未來科學(xué)大獎的“生命科學(xué)獎”。

三氧化二砷也就是砒霜，我們常常可以在古裝劇和武俠小說中見到這種毒藥的身影。而全反式維甲酸則是一種常見的皮膚科用藥。這兩種看上去完全不相干的藥物是如何與白血病的治療產(chǎn)生關(guān)系的？

要想回答這個問題，首先我們要知道急性早幼粒細胞白血病是一種怎樣的疾病。而在此之前，我們得講講什么是白血病。

一、什么是急性早幼粒細胞白血病？

（一）白血病

白血病(Leukemia)又稱為“血癌”，和其他的癌癥一樣，白血病也是由于病變的細胞過度增殖造成的。只不過這些病變的細胞是血液中的白細胞。根據(jù)白血病細胞的分化成熟程度和自然病程，將白血病分為急性和慢性兩大類。而根據(jù)病變細胞的種類又可以分為髓系和淋巴系白血病。

（二）急性早幼粒細胞白血病

急性早幼粒細胞白血病(Acute Promyelocytic Leukemia，APL)正是一種特殊類型的急性髓系白血病。從名字就可以發(fā)現(xiàn)，APL是由于早幼粒細胞的病變而導(dǎo)致的白血病，患者的骨髓檢查可發(fā)現(xiàn)異常增生早幼粒細胞。早幼粒細胞是粒細胞分化的早期階段，若正常分化則會變成嗜酸性粒細胞、中性粒細胞或嗜堿性粒細胞，成為血液中白細胞的一份子，保護機體免受感染。

圖注：APL患者病變的早幼粒細胞

（三）急性早幼粒細胞白血病的臨床表現(xiàn)

APL患者除具有其他類型急性白血病的一般臨床表現(xiàn)，如貧血、發(fā)熱、肝脾腫大、牙齦增生等外，體內(nèi)異常的早幼粒細胞會使得血液內(nèi)的血小板減少而導(dǎo)致出血。不僅如此，它們還能夠釋放促凝物質(zhì)，從而發(fā)生彌漫性血管內(nèi)凝血。因此APL臨床表現(xiàn)兇險，起病及誘導(dǎo)治療過程中容易發(fā)生出血或栓塞而引起死亡。

二、如何治療急性早幼粒細胞白血病？

張亭棟教授對砒霜的研究以及王振義教授對全反式維甲酸的研究，使得APL治愈率達到90%。目前，受益于這兩種藥物的廣泛應(yīng)用，APL已成為基本不用進行造血干細胞移植即可治愈的白血病。這兩種是如何做到治療效果如此顯著的？答案就在于人類對于APL發(fā)病的分子機制的理解。

（一）急性早幼粒細胞白血病的發(fā)病機制

眾所周知，人體內(nèi)有23對染色體，承載著人體內(nèi)全部的遺傳信息。其中，當(dāng)15號和17號染色體發(fā)生斷裂并易位時，會使位于15號染色體上的PML基因與位于17號染色體上的維A酸受體α(RARα)的基因發(fā)生融合，形成PML/RARα融合基因，使細胞無法正常分化并異常增殖，從而使骨髓中堆積大量的異常早幼粒細胞，導(dǎo)致APL。因此，15號和17號染色體的這種突變也成為了檢驗APL的重要標志。

APL的發(fā)生機制——PML基因與RARα基因的融合

所以，治療這種疾病的方法，除了使用化療藥物殺死癌細胞外，還可以用藥物抑制PML/RARα融合蛋白，讓細胞“改邪歸正”，重新正常分化并抑制它們的過度增殖，從而改善病情。

（二）探索急性早幼粒細胞白血病治療藥物

在早期階段，人們使用6-巰基嘌呤來治療APL，但這種療法的緩解率較低。1973年改為使用柔紅霉素進行治療后，緩解率有一定的提高。但柔紅霉素本身副作用巨大，部分患者不易耐受。

20世紀70年代，張亭棟教授在研究基于民間藥方制作的“癌靈1號”治療白血病的過程中發(fā)現(xiàn)，處方中的三氧化二砷對于治療APL的效果尤為顯著。而在20世紀80年代，王振義教授在調(diào)查外國文獻并重復(fù)實驗時發(fā)現(xiàn)全反式維甲酸是一種非常有效的APL治療藥物。1993年，王振義團隊與張亭棟團隊開展合作研究。他們發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合使用三氧化二砷和全反式維甲酸的療法能使患者完全緩解率大幅提高，這正是治療APL著名的“上海方案”。

（三）三氧化二砷和全反式維甲酸治療APL的分子機制

隨著研究的不斷深入，人們了解到，三氧化二砷和全反式維甲酸治療APL的分子機制是類似的，它們都能夠與APL患者體內(nèi)錯誤產(chǎn)生的PML/RARα融合蛋白結(jié)合，從而使得這種融合蛋白失效、降解。這樣，病變的早幼粒細胞就會停止過度增殖，進行正常分化，進而數(shù)量減少，改善癥狀。

中國科學(xué)家，特別是張亭棟教授和王振義教授，在治愈急性早幼粒細胞白血病做出了巨大的貢獻。至今，三氧化二砷和全反式維甲酸依然是全球治療APL的標準藥物，這種療法拯救了眾多患者的生命。

參考資料：

[1]2020未來科學(xué)大獎獲獎名單公布，張亭棟、王振義、盧柯、彭實戈獲獎. 未來科學(xué)大獎官網(wǎng).2020.09.06

[2]鐘贛生主編. 中藥學(xué)[M]. 4版. 北京：中國中醫(yī)藥出版社，2016.8:457頁

[3]靳培英. 全反式維甲酸在皮膚病外用療法中的應(yīng)用[J]. 臨床皮膚科雜志, 1999, 028(001):62-64.

[4]葛均波，徐永健. 內(nèi)科學(xué)[M]. 9版. 北京：人民衛(wèi)生出版社，2018.07: 568頁.

[5]中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會, 中國醫(yī)師協(xié)會血液科醫(yī)師分會. 中國急性早幼粒細胞白血病診療指南（2018年版） [J] . 中華血液學(xué)雜志,2018,39( 3 ): 179-183.

[6]胡雪蓮,趙勇.中性粒細胞發(fā)育分化調(diào)控機制[J].中華微生物學(xué)和免疫學(xué)雜志,2013,33(5):385-392.

[7]常文露. 51例急性早幼粒細胞白血病的臨床特點與療效分析[D].軍事科學(xué)院,2018.

[8]鐘少東, 蔡曉燕. 急性早幼粒細胞白血病發(fā)病機制及治療進展[J]. 安徽醫(yī)藥, 2011(03):277-280.

[9]de Thé H, Pandolfi PP, Chen Z. Acute Promyelocytic Leukemia: A Paradigm for Oncoprotein-Targeted Cure. Cancer Cell. 2017;32(5):552-560.

[10]Coombs CC, Tavakkoli M, Tallman MS. Acute promyelocytic leukemia: where did we start, where are we now, and the future. Blood Cancer J. 2015;5(4):e304.

[11]饒毅, 黎潤紅, 張大慶. 化毒為藥:三氧化二砷對急性早幼粒白血病治療作用的發(fā)現(xiàn)[J]. 中國科學(xué), 2013, 043(008):P.700-707.

[12]治療白血病“上海方案”背后的故事. 新華網(wǎng).2012.03.13