作者：李焱 劉永清（科學(xué)聲音科普寫作訓(xùn)練營第四期學(xué)員）
引1974 年 11 月，整個云南省阿佤山地區(qū)都籠罩在濃濃的雨霧之中。南臘公社的老支書撐著雨傘，一步一趨地跟在連夜趕來的李國橋身后，他盡量把傘往前伸著，想給這位遠(yuǎn)道而來的專家多遮點兒雨。
連續(xù)的陰雨讓本來就不好走的鄉(xiāng)間小道泥濘不堪。兩人一前一后，深一腳淺一腳，急匆匆地往村里走。
老支書一邊走，一邊介紹著情況：“這才半個多月，就已經(jīng)走了 8 個了。一會兒去的這家，男人前幾天得病，歿了，現(xiàn)在女人也病了。這要是有個三長兩短，她家的娃兒可咋辦?！?/p>
說話間，兩人已經(jīng)來到一個農(nóng)戶家門口。大門敞著，靠近門口一塊門板上躺著一個女人，旁邊不遠(yuǎn)的地上，坐著一個大約兩歲的孩子。孩子臉上還掛著眼淚，顯然是剛剛哭過?？匆娪型馊诉^來，孩子本能地往母親身邊靠過去。女人似乎醒了一下，她的手指微微動了動，但很快又繼續(xù)陷入了昏迷狀態(tài)。
李國橋把隨身的藥箱卸下來，在女人身邊蹲下。老支書卻沒有進(jìn)屋，他撐著傘站在門外的雨地里。他心里想：“這半個多月，十里八鄉(xiāng)的醫(yī)生都來過了，藥開了不少，也沒看見有什么效果。這位李專家?guī)淼乃帲娴哪苄袉?？?/p>
李國橋早就從老支書臉上看出了他的擔(dān)心，他也完全理解老支書的心情。畢竟，現(xiàn)在村里流行的，可不是普通的傳染病，而是人人談而色變的瘧疾。
史料圖：李國橋（最右）
上世紀(jì) 40 年代，我國每年約有 3000 萬瘧疾病例，30 萬人因此死亡。要知道，當(dāng)時的中國人口也就“四萬萬”而已。算起來，當(dāng)時我國的瘧疾患病率高達(dá) 7%，死亡率高達(dá) 1%。難怪人們談瘧色變。那么，這次南臘公社感染瘧疾的人能逃過一劫嗎？李國橋醫(yī)生的藥箱中是否藏著什么靈丹妙藥呢？
這就是本文要給你講述的故事。你可能不知道，在人類與瘧疾的戰(zhàn)爭中，已經(jīng)產(chǎn)生了 5 個諾貝爾獎，但這場戰(zhàn)爭依舊沒有打完。讓我從頭給你說起。
瘧疾的病因瘧疾是一種非常古老的疾病。在我國最古老的醫(yī)學(xué)典籍《黃帝內(nèi)經(jīng)》中，就有關(guān)于瘧疾的記載。古人認(rèn)為，瘧疾的起因是暑氣和風(fēng)邪的輪番侵襲所致。
無獨有偶，西方人也把瘧疾的原因歸結(jié)在空氣上。瘧疾的英文詞匯——Malaria，正是“壞”（mala）和“空氣”（aria）兩個詞根的組合。但是，把病因歸結(jié)為空氣，正好說明了人類的無助。很顯然，只有找不到真正的病因，才會讓人去怪罪空氣。事實也證明，所有怪罪空氣的醫(yī)學(xué)理論，都沒什么實際用處。瘧疾就這樣在人類中肆虐了幾千年。
1875年，31歲的法國軍醫(yī)拉韋朗[[1]]（Charles Louis Alphonse Laveran）受命前往阿爾及利亞的軍隊醫(yī)院工作。當(dāng)時，瘧疾是士兵中最常見的疾病之一，死亡率很高。拉韋朗經(jīng)過觀察，猜測瘧疾很可能是一種由微生物感染而引起的疾病。于是，他一有空就把瘧疾病人的身體組織放在顯微鏡下反復(fù)觀察，希望能從中找到病原體。這件事兒一干就是好幾年。
圖：拉韋朗
1880 年 11 月，拉韋朗在患者的脾臟中發(fā)現(xiàn)了一些類似色素的深色組織。他敏感地覺察到，這些類似色素的東西，應(yīng)該來自于患者的血液。于是，他找來新鮮未經(jīng)染色的患者血液，放在顯微鏡下觀察。
顯微鏡下的血液，對于拉韋朗來說無比熟悉。但是，這一次，拉韋朗在顯微鏡里看到了一些反常的東西。在大量紅細(xì)胞的中間，似乎有一些細(xì)胞的形態(tài)不太一樣。它們變成了鐮刀的形狀，還有一些紅細(xì)胞顏色變暗，另外一些則帶著深色的斑塊。
第二天，拉韋朗給 200 名患病士兵采了血。他在 148 份血樣中觀察到了同樣的現(xiàn)象。拉韋朗非常興奮，他大膽地推斷，一些寄生蟲寄生在紅細(xì)胞的內(nèi)部，它們才是導(dǎo)致瘧疾的元兇。
12 月，拉韋朗向法國醫(yī)學(xué)科學(xué)院提交了他的研究成果。但遺憾的是，他過于前衛(wèi)的想法沒能說服任何一位同行。對于當(dāng)時的人們來說，寄生在血紅細(xì)胞中的小蟲子，簡直是天方夜譚一般[2]。
為了進(jìn)一步證明自己的判斷，1882 年拉韋朗來到了瘧疾爆發(fā)的羅馬。他仔細(xì)比對了很多健康人和瘧疾患者的血液后得出結(jié)論，只有患者的血液中才能找到這種微小的寄生蟲。拉韋朗把這種寄生蟲命名為瘧原蟲。
這一次，詳實的對比觀察記錄終于說服了同在羅馬的研究瘧疾的學(xué)者。很快，一向以固執(zhí)著稱的微生物學(xué)家路易斯·巴斯德也公開支持了拉韋朗的結(jié)論。巴斯德的支持讓更多的科學(xué)家開始關(guān)注拉韋朗的研究，他的理論，終于成為了微生物學(xué)家們的普遍共識。
瘧原蟲的發(fā)現(xiàn)，讓人類不再需要把瘧疾歸罪于腐敗的空氣。人類在飽受了幾千年的痛苦折磨之后，終于打響了反抗瘧疾的第一槍。
傳播之謎造就前 2 個諾獎盡管對瘧原蟲的研究越來越深入，但仍然沒有人能夠解釋：瘧原蟲是如何在人與人之間傳播的。1883 年，美國醫(yī)生阿爾伯特·金通過大量觀察發(fā)現(xiàn)，瘧疾總是在蚊蟲滋擾比較嚴(yán)重的地區(qū)爆發(fā)，于是提出了蚊子傳播瘧疾的假說。但是，根深蒂固的瘴氣學(xué)說再次把這個假說引上了邪路。一些人認(rèn)為，是蚊蟲污染了飲用水造成了感染。還有一些人認(rèn)為，感染是人類吸入了蚊蟲污染過的池塘邊上的灰塵。
1894 年，在印度服役的英國軍醫(yī)羅納德·羅斯，他所在的部隊也飽受著瘧疾的困擾。羅斯最初認(rèn)為，瘧疾是一種腸道感染，病原體應(yīng)該是通過污染水源的方式傳播和感染的。這個錯誤的認(rèn)識讓羅斯白費(fèi)了不少時間。幸運(yùn)的是，羅斯當(dāng)時有位非常厲害的搭檔，名叫帕特里克·曼森。曼森在早年研究絲蟲病的時候，就證明了蚊子是傳播絲蟲病的罪魁禍?zhǔn)?。他提醒羅斯，蚊子很容易成為血液寄生蟲傳染病的中間宿主，應(yīng)該把重點放在蚊子身上。
羅斯被說服了，他馬上開始大量解剖蚊子。然而，印度當(dāng)?shù)刂辽儆猩习俜N不同的蚊子，而能在人與人之間傳播瘧疾的蚊子只有一種[3]。解剖蚊子這句話說起來容易，做起來卻是困難重重。羅斯的本職工作是一名醫(yī)生，他對昆蟲學(xué)幾乎一竅不通。為了能夠找到傳播瘧疾的蚊子，他就根據(jù)自己在顯微鏡下的觀察，用土辦法把蚊子分類。在他的實驗報告里，會用灰蚊子 A、灰蚊子 B、花蚊子 C、花蚊子 D 這種方式給不同的蚊子命名。現(xiàn)在我們已經(jīng)知道，灰色蚊子的名字叫做庫蚊，而能夠傳播瘧疾的花蚊子，名叫按蚊。
圖：羅斯
后來羅斯還發(fā)現(xiàn)，鳥類的身上也有瘧原蟲，只不過這些瘧原蟲只能通過灰蚊子在鳥類之間傳播。羅斯還用鳥類中流行的瘧疾，設(shè)計了一個傳播實驗，最終發(fā)現(xiàn)了瘧原蟲在寄主體內(nèi)的傳播和發(fā)育史。
原來，按蚊是瘧原蟲的另外一個宿主。按蚊吸取病人血液的時候，瘧原蟲的雌雄配子就會跟隨血液一起進(jìn)入按蚊的胃部。緊接著，雌雄配子會結(jié)合成為會動的合子，這些合子會寄生在蚊子的胃壁上發(fā)育成卵囊，再生成大量可以侵入蚊子唾液腺的子孢子。在按蚊叮咬了人類之后，子孢子就會隨著血液侵入肝細(xì)胞中增殖，產(chǎn)生出可以入侵血紅細(xì)胞的裂殖子。這些裂殖子入侵血紅細(xì)胞之后，還會繼續(xù)增殖，其中的一部分就會分化成能進(jìn)入蚊子體內(nèi)的配子。
我剛剛說的子孢子、裂殖子這些名詞，你不理解也沒有關(guān)系。這些都是瘧原蟲在不同生長階段表現(xiàn)出來的不同狀態(tài)。每一種狀態(tài)，都能與宿主的身體環(huán)境完美地匹配。如果人體的免疫系統(tǒng)比較強(qiáng)大，它們還會變成一種能夠逃過免疫系統(tǒng)的休眠子，藏在肝臟細(xì)胞中逃過免疫系統(tǒng)的追擊。
羅斯的厲害之處，就是證實了按蚊是瘧疾的傳播媒介，并且闡明了瘧原蟲的發(fā)育史。這一研究成果很快就得到了學(xué)界的普遍接受。既然知道了按蚊是瘧疾的傳播媒介，預(yù)防瘧疾就有了有效的手段，那就是可以防蚊和滅蚊。1902 年的諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎也因此頒給了羅斯[4]。
1907 年，發(fā)現(xiàn)了瘧原蟲的拉韋朗終于獲得了諾獎。雖然這個獎的到來，比他的后繼者羅斯還要晚了 5 年，但也算是對他開創(chuàng)性工作的追認(rèn)。
這是人類抗擊瘧疾的戰(zhàn)爭中，產(chǎn)生的第一、第二個諾獎。
蚊帳的發(fā)明曾經(jīng)與羅斯共同研究瘧疾的曼森只獲得了諾獎的提名，這讓他有些不太愉快。離開印度之后，曼森回到了羅馬的瘧疾高發(fā)地區(qū)繼續(xù)深入研究瘧疾。
圖：曼森
曼森發(fā)現(xiàn)，最多的蚊蟲叮咬總是發(fā)生在人們熟睡的時候，他在最容易患上瘧疾的季節(jié)讓受試者使用蚊帳睡覺，然后記錄和統(tǒng)計受試者感染瘧疾的概率。實驗證明，夜晚睡在蚊帳中果然可以大幅度降低患上瘧疾的概率，蚊帳的確是一種簡單而且有效的預(yù)防瘧疾的方法。
但是，蚊帳只能在晚上提供保護(hù)，人們在白天也一樣會被按蚊叮咬而患上瘧疾。根據(jù)世衛(wèi)組織的數(shù)據(jù)，2019 年，非洲面臨瘧疾風(fēng)險的人中大約有 46% 得到了藥浸蚊帳的保護(hù)，但非洲的瘧疾病例和死亡數(shù)仍然居高不下[5]。平均每 6 個非洲人中就有 1 個患上瘧疾。這還是 2019 年的數(shù)據(jù)，20 世紀(jì)初的時候，在欠發(fā)達(dá)地區(qū)普及蚊帳，幾乎是不可能做到的事情。在這種情況下，人們迫切需要能夠治療瘧疾的特效藥。
備受爭議的第三個諾獎十九世紀(jì)初是一個連抗生素都沒有的年代，對于生長過程極其復(fù)雜的瘧原蟲，人類幾乎無計可施，只能靠碰運(yùn)氣的方式進(jìn)行研究。
傳說古老的印第安部落中，有用金雞納樹皮研成粉末來治療瘧疾的方法。這種古方的治療效果雖然很不穩(wěn)定，但偶爾確實能救人一命。由于瘧疾在全球的肆虐，早在 17 世紀(jì)的時候，這種治療瘧疾的方法，就以神秘古方的形式，在貴族當(dāng)中偷偷流傳。隨著化學(xué)提取與分析技術(shù)的進(jìn)步，人們逐漸揭開了古老秘方背后的奧秘。
1820 年，法國化學(xué)家佩爾蒂埃[6]（Pierre Joseph Pelletier）和卡文圖[7]（Caventou, Joseph Bienaime），從金雞納樹皮中提純出奎寧。這是一種帶有濃烈苦味的白色粉末，俗稱“金雞納霜”。后來證明，奎寧正是金雞納樹皮中抗瘧的有效成分。于是，歐洲人開始在東南亞大量種植金雞納樹，用于瘧疾治療。
奎寧雖然有效，但依靠金雞納樹皮來提取，產(chǎn)量實在是太低了。大多數(shù)生活在瘧疾高發(fā)地區(qū)的人們，仍然處于無藥可用的狀態(tài)。
蚊帳只能在夜晚提供保護(hù)，而特效藥奎寧的產(chǎn)量又跟不上，那么使用殺蟲劑滅蚊就成了最簡單粗暴的方法。這就有點兒像“解決不了問題，但可以解決制造問題的人”的思路。
1939 年，瑞士化學(xué)家保羅·穆勒[8]（Paul Hermann Müller）發(fā)現(xiàn)，一種名為 DDT [9] 的有機(jī)氯類殺蟲劑幾乎對所有的昆蟲都有超強(qiáng)的殺滅效果。當(dāng)時正處在二戰(zhàn)期間，野外作戰(zhàn)的士兵正飽受著瘧疾、登革熱和黃熱病的困擾。美軍果斷地使用了 DDT 來對付蚊子，收到了很好的效果。由于用途廣泛，效果良好，人們把 DDT 和青霉素、原子彈一起，并稱為二戰(zhàn)時期的三大發(fā)明。
圖：穆勒
為了表彰穆勒在 DDT 殺蟲效果方面的研究，諾獎委員會把 1948 年的生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎頒給了保羅·穆勒。這是抗擊瘧疾的戰(zhàn)役中，產(chǎn)生的第三個諾獎。
后來，由于對環(huán)境污染過于嚴(yán)重，DDT 被越來越多的國家所禁用。有人還指責(zé)說，為 DDT 的發(fā)現(xiàn)者頒獎，是諾獎委員會犯下的最大錯誤。但是，在 DDT 之后，人類始終都沒能找到另外一種性能超越 DDT 的更環(huán)保的殺蟲劑。兩害相權(quán)取其輕。2002 年，世衛(wèi)組織終于宣布，在瘧疾高發(fā)的地區(qū)可以重新啟用 DDT 來控制蚊子的繁殖。保羅·穆勒的諾獎我認(rèn)為是應(yīng)得的。
第 4 個諾獎——奎寧的熱人工合成1944 年，又一個好消息傳來。27 歲的美國化學(xué)家伍德沃德[10]（Robert Burns Woodward）終于第一次實現(xiàn)了奎寧的人工合成。曾經(jīng)高不可攀的抗瘧神藥，終于走下了神壇，開始大規(guī)模廣泛的應(yīng)用。1965 年的諾貝爾化學(xué)獎，頒給了伍德沃德，表彰他在有機(jī)合成方面的重大貢獻(xiàn)。這是抗擊瘧疾的戰(zhàn)役中，產(chǎn)生的第四個諾獎，這一次，是眾望所歸。
圖：伍德沃德
奎寧實現(xiàn)了人工合成，氯喹等同類藥物也大量投入使用，瘧疾這頭兇獸似乎應(yīng)該被“關(guān)進(jìn)籠子”了。然而，二十世紀(jì)六、七十年代，瘧疾死亡率一度出現(xiàn)大幅度增加。因為瘧原蟲也在演化，它們在與藥物的長期斗爭中演化出了抗藥性！人類亟需新一代抗瘧藥物。
第五座諾獎不只有屠呦呦先生中國也曾經(jīng)是瘧疾流行的重災(zāi)區(qū)。在國家領(lǐng)導(dǎo)人的親自過問下，中國在 1967 年 5 月 23 日，為研制新的特效藥召開了專門部署會議，并確定了 523 專項研究辦公室。當(dāng)時先后有 60 多個單位，500 多名科研人員加入了這項計劃。
不過，那個年代，我們根本沒有能力從分子生物學(xué)出發(fā)去研發(fā)一款新藥。我們擁有的，其實只有戰(zhàn)勝瘧疾的必勝信心和一支龐大的吃苦耐勞的科研隊伍。
1970 年 5 月，北京中醫(yī)藥物研究所的屠呦呦團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，用青蒿的乙醚提取物具有非常明顯的抗瘧功效。從藥物研發(fā)總動員，到在動物實驗中發(fā)現(xiàn)青蒿的抗瘧作用，時間剛好 3 年。這在藥物研發(fā)史上堪稱奇跡。這就是大名鼎鼎的青蒿素的雛形。
有人說，能在這么短的時間就找到青蒿素，靠的完全就是運(yùn)氣。但是，他們并不知道的是，在青蒿素被發(fā)現(xiàn)之前，我國的其他科研機(jī)構(gòu)已經(jīng)完成了超過 4 萬種化合物和中草藥的驗藥工作。其中幾乎涵蓋了能找到的所有古方。
即便是發(fā)現(xiàn)青蒿素之后，為了找到抗瘧效果最佳的植物，科學(xué)家們立即集中優(yōu)勢力量，把國內(nèi)能找到的所有菊科植物又排查了一遍。最后，云南藥物研究所的的羅澤淵團(tuán)隊從黃花蒿中提取出了抗瘧藥單體，才把青蒿素的提取植物最終定了下來。
圖：黃花蒿
這是一次超大規(guī)模的驗藥行動，是對抗虐藥物的一次地毯式的大排查。這次驗藥行動，效率之高，規(guī)模之大，在全世界都是史無前例的。如果沒有高水平的科研管理能力，這樣一個不亞于建造大型水電站的工程是根本無法完成的。
1970 年之后，由于瘧原蟲對老牌抗虐藥物奎寧的抗藥性逐步顯現(xiàn)，我國的瘧疾死亡率開始陡然上升。青蒿素迫切需要進(jìn)入臨床應(yīng)用階段。1974 年 5 月，長期戰(zhàn)斗在抗瘧一線的李國橋團(tuán)隊臨危受命，開始了青蒿素的臨床實驗階段。這就有了本文開始的那一幕。
圖：李國橋
李國橋面前的這個女人，患的是最嚴(yán)重的腦型瘧疾，現(xiàn)在已經(jīng)昏迷不醒。如果用奎寧這樣的常規(guī)抗瘧藥物進(jìn)行治療，很有可能會導(dǎo)致患者死亡。在之前的臨床病例中，李國橋還從來并沒有遇到過腦型瘧疾，在沒有其他選擇的情況下，李國橋只能用青蒿素嘗試治療。
青蒿素的治療結(jié)果出人意料地好。女人在服藥之后，很快就脫離了昏迷狀態(tài)，20 個小時之后，血液中 95% 的瘧原蟲都被殺死了。隨后，越來多的臨床數(shù)據(jù)證實青蒿素可以安全、速效地治療瘧疾[11]。人類在抗擊瘧疾的道路上，又前進(jìn)了一大步。
青蒿素聯(lián)合療法在世界范圍內(nèi)被迅速推廣應(yīng)用，挽救了無數(shù)瘧疾患者的生命。2015 年，諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎頒給了屠呦呦，表彰她在瘧疾新療法上的創(chuàng)新和發(fā)現(xiàn)。這是抗擊瘧疾的戰(zhàn)役中，產(chǎn)生的第五個諾獎，也是我國醫(yī)學(xué)工作者為世界醫(yī)學(xué)做出的寶貴貢獻(xiàn)。
從 2017 年到 2020 年，在青蒿素的加持下，我國已經(jīng)連續(xù)四年沒有發(fā)現(xiàn)本土瘧疾病例，這或許就是閱讀本文的你對瘧疾這個詞有些陌生的原因所在。人類對抗瘧疾的戰(zhàn)爭，露出了勝利的曙光。
到此你是不是認(rèn)為，人類與瘧疾的戰(zhàn)爭就快要結(jié)束了？
哪有那么簡單，抗瘧這事兒遠(yuǎn)沒有結(jié)束。正所謂道高一尺魔高一丈。這句成語很有意思，可以根據(jù)需要正反著用。
重在防疫你可能會對新冠病毒全球感染數(shù)突破 1 億這個數(shù)字感到吃驚。但你可能不知道， 2019 年全球共報告的瘧疾病例達(dá)到 2.29 億，死亡 40.9 萬例。這比起 2016 年的數(shù)據(jù)，并沒有顯著減少。2020 年，在非洲比較貧困的地區(qū)，因瘧疾死亡的人數(shù)甚至遠(yuǎn)多于新冠肺炎導(dǎo)致的死亡。為此，2020 年 11 月 30 日，世界衛(wèi)生組織緊急呼吁，對瘧疾的警惕不能放松。
在世界上基本消滅瘧疾的國家里，只有我國是人口大國。在我國廣西云南等地的邊陲農(nóng)村，生活遠(yuǎn)遠(yuǎn)算不上富裕。但是，我們硬生生地把瘧疾的本地病例降到了零，這是怎么做到的呢？
我們的方法，說起來你肯定不陌生，那就是 3 分靠治療，7 分靠防疫。
我國最經(jīng)典的瘧疾防疫方法，叫做 137 模式?！?” 就是地方衛(wèi)生所在收治瘧疾病人后，必須在 1 天內(nèi)上報病例?！?” 就是上級醫(yī)院必須在 3 天內(nèi)復(fù)核病例?！?” 就是縣級醫(yī)院必須在 7 天內(nèi)完成密接人群的檢測和調(diào)查，同時殺滅周圍可能傳染瘧疾的按蚊。而作為患者本人，則會被隔離在一個不可能被蚊子咬到的地方接受治療，直到治愈為止。
我們的另一項創(chuàng)新防疫措施，叫做大規(guī)模藥物管理。這個概念就是瘧疾臨床第一人，李國橋醫(yī)生提出的。在瘧疾呈現(xiàn)爆發(fā)態(tài)勢的村子，他會采用群體給藥的方式，讓該地區(qū)所有村民一起服藥，以此來消滅所有潛伏在人體內(nèi)的瘧原蟲。服藥之后，整個區(qū)域內(nèi)的居民就會形成一定時間的群體免疫，從而達(dá)到徹底消滅瘧原蟲的效果。
從 2017 年到 2019 年，每年都有 2000多 例境外輸入的瘧疾病例。正是邊境地區(qū)的一個個村鎮(zhèn)，幫我們頂住了防疫的壓力。
2020 年的新冠疫情，讓全中國人都知道，我國有著世界領(lǐng)先的傳染病防疫體系。但大家所不知道的是，優(yōu)秀的防疫體系背后，是科學(xué)與管理的共同進(jìn)步、“一方有難、八方支援”的道德文化，以及負(fù)重前行、不畏犧牲的醫(yī)者英雄們。
信源https://en.wikipedia.org/wiki/Charles_Louis_Alphonse_Laveran
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2825508/
郭奕玲 沈慧君 蚊腹中的發(fā)現(xiàn)_記羅斯對瘧疾病源的研究 2008-09-29
http://blog.sina.com.cn/s/blog_b30a6c020101heol.html
https://www.who.int/zh/news-room/fact-sheets/detail/malaria
https://en.wikipedia.org/wiki/Pierre_Joseph_Pelletier
https://en.wikipedia.org/wiki/Joseph_Bienaim%C3%A9_Caventou
https://en.wikipedia.org/wiki/Paul_Hermann_M%C3%BCller
https://en.wikipedia.org/wiki/DDT
https://en.wikipedia.org/wiki/Robert_Burns_Woodward
https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(82)90268-9/fulltext
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