甲氨蝶呤是一種葉酸拮抗藥,臨床常用于白血病、原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤和自身免疫性疾病的治療。其抗腫瘤的機(jī)理為抑制DHFR(二氫葉酸還原酶)而使DHF(二氫葉酸)不能還原成有生理活性的THF(四氫葉酸),從而使嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的生物合成受阻,導(dǎo)致DNA的生物合成受到抑制。主要作用于細(xì)胞周期的S期(DNA合成期)。
但該藥毒性太大,在用藥期間需密切監(jiān)測(cè)患者的骨髓、肝、肺、腎毒性;長期用藥可導(dǎo)致肝毒性。且甲氨蝶呤在腎功能損害及腹腔、胸腔積液患者體內(nèi)的清除率較低,故以上患者用藥需密切監(jiān)測(cè)其血藥濃度,必要時(shí)停藥。
由于甲氨蝶呤的毒性較大,特別對(duì)原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤患者應(yīng)用大劑量甲氨蝶呤后[1],為了防止肝腎毒性,其毒性作用可用甲酰四氫葉酸鈣(亞葉酸鈣)解救。但亞葉酸鈣[2]是前體藥物,它進(jìn)入體內(nèi),先轉(zhuǎn)化為5,10亞甲基四氫葉酸,再經(jīng)過MTHFR作用,轉(zhuǎn)化為5-甲基四氫葉酸,才能起作用。
在體內(nèi)生成四氫葉酸THF的葉酸循環(huán),有兩條途徑,一條竟有二氫葉酸DHF途徑,另一條經(jīng)由5-甲基四氫葉酸(MTHFR)途徑。當(dāng)DHF途徑被MTX阻斷后,僅剩MTHFR途徑。此時(shí),若伴有MTHFR基因突變,活性減少,則葉酸循環(huán)基本全部被抑制,生成THF的量就會(huì)相應(yīng)減少,從而導(dǎo)致嘧啶、嘌呤從頭合成原料缺乏,蛋氨酸合成減少。當(dāng)MTHFR酶活性低于20%,我們可以預(yù)判,體內(nèi)葉酸循環(huán)嚴(yán)重障礙,將出現(xiàn)嚴(yán)重毒副作用。此時(shí),若補(bǔ)充葉酸或用亞葉酸鈣解救,則需要聯(lián)系給藥,并給予較高劑量。
但如果MTHFR基因突變,則用亞葉酸鈣對(duì)抗MTX的中樞毒性作用時(shí),由于不能生成足夠多的5-甲基四氫葉酸,可能導(dǎo)致中樞毒性緩解不夠,此時(shí),可使用蛋氨酸對(duì)抗,同時(shí),使用磷脂酰絲氨酸,可能有助于神經(jīng)營養(yǎng)和輔助蛋氨酸循環(huán)。但長期使用蛋氨酸,應(yīng)關(guān)注同型半胱氨酸是否升高,若升高,則用絲氨酸配合VB6,以降低同型半胱氨酸。
雖然有不同的給藥劑量,但亞葉酸鈣應(yīng)連續(xù)給藥,直到甲氨蝶呤濃度低于5 x 10?8 M。