2021年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎授予發(fā)現(xiàn)了溫度與觸覺感受器的兩位科學(xué)家。從人們習(xí)以為常的感覺中,他們?nèi)绾伍_辟出嶄新研究領(lǐng)域?
吃火鍋的時候,你的嘴巴是怎么感受到辣和燙的?天氣漸寒,你又是如何感受到?jīng)鲆獾??其實,這都是人體的觸覺在作祟。
無論是對觸摸,還是溫度的感知,人們都已經(jīng)習(xí)以為常。但在戴維·朱利葉斯(David Julius)和阿德姆·帕塔普蒂安(Ardem Patapoutian) 兩位科學(xué)家看來,這是一片嶄新的研究領(lǐng)域。
今年的諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎剛剛授予這兩位科學(xué)家,表彰他們發(fā)現(xiàn)了溫度與觸覺受體,為我們打開了知識的大門。人類對熱、冷和觸覺的感知能力對生存至關(guān)重要,這也是人類與周圍世界互動的基礎(chǔ)。如果沒有觸覺,我們就不知道自己是否“腳踏實地”;如果感受不到溫度,就可能置身危險的環(huán)境而不自知。
▲朱利葉斯(左)和帕塔普蒂安(圖片來源:諾獎官網(wǎng))
“想像一個夏天早晨,你赤腳走在田野間。你可以感受到太陽的溫暖、晨露的冰涼、夏天的微風(fēng)徐徐,以及腳下青草的觸感。”諾獎官網(wǎng)提到。兩位科學(xué)家的研究不僅解釋了外界的這些熱、冷和觸摸如何在人類的神經(jīng)系統(tǒng)中啟動信號,還可被用于開發(fā)各種疾病的治療方法,包括慢性疼痛。
辣椒,開啟冷熱感受的“通道”其實,科學(xué)家早已證明了神經(jīng)細(xì)胞是高度專門化的,可用于識別和傳導(dǎo)不同類型的刺激。1944年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎獲得者約瑟夫·厄蘭格(Joseph Erlanger)和赫伯特·加瑟(Herbert Gasser)就發(fā)現(xiàn),不同類型的感覺神經(jīng)纖維可對不同的刺激作出反應(yīng),例如對疼痛和非疼痛觸摸的反應(yīng)。
但是,人們對神經(jīng)系統(tǒng)如何感知和解釋周圍環(huán)境的理解,始終包含一個根本未解決的問題:物理的溫度和機(jī)械刺激,是如何轉(zhuǎn)化為神經(jīng)電脈沖的?
上世紀(jì)九十年代,擅長受體克隆的戴維·朱利葉斯對軀體感受與疼痛的分子機(jī)制產(chǎn)生興趣。朱利葉斯和團(tuán)隊中一位博士后邁克爾·卡特林納(Michael Caterina)經(jīng)過艱苦搜索,于1997年發(fā)現(xiàn)了一個能夠使細(xì)胞對辣椒素敏感的基因。進(jìn)一步的實驗表明,該基因編碼了一種新的離子通道蛋白,這一新發(fā)現(xiàn)的辣椒素受體后來被命名為TRPV1。
▲我們對溫度和壓力的感知,都依靠離子通道蛋白(圖片來源:諾獎官網(wǎng))
離子通道是什么?我們之所以對不同的刺激有不同的反應(yīng),正是依賴于神經(jīng)細(xì)胞膜上的離子通道,這些通道的開和閉,影響著細(xì)胞內(nèi)外離子的進(jìn)出,進(jìn)而影響細(xì)胞膜電位。
正常的細(xì)胞膜維持著“外正內(nèi)負(fù)”的電位差,如果有大量陽離子流入或者陰離子流出,就會導(dǎo)致細(xì)胞膜電位的變化,這種電位變化達(dá)到一定水平,就將誘發(fā)神經(jīng)沖動,最終在大腦皮層產(chǎn)生“感覺”。
當(dāng)朱利葉斯研究TRPV1蛋白對熱的反應(yīng)能力時,他意識到:他們發(fā)現(xiàn)了一種熱感受器,這種感受器在可以被43℃以上的高溫激活。
▲辣椒素引起“熱”的錯覺
這是第一個被發(fā)現(xiàn)的溫度敏感性離子通道。這一發(fā)現(xiàn)首次證實了辣椒素等天然化學(xué)物質(zhì)刺激與溫度等物理刺激,都可通過細(xì)胞膜上TRPV1通道轉(zhuǎn)化為電信號,使我們能夠了解溫度差異如何在神經(jīng)系統(tǒng)中產(chǎn)生電信號,更新了我們對軀體感受的認(rèn)知。
▲TRPV1蛋白結(jié)構(gòu)圖。高溫能夠使其激活,而一些蜘蛛毒素(如圖上方紫色分子)和辣椒素類分子(如圖中紅色小分子)也能使其激活,進(jìn)而產(chǎn)生“灼熱”的感覺(圖片來源:quanta)
從那之后,科學(xué)家們又發(fā)現(xiàn)了至少8個對冷熱有反應(yīng)的TRP通道。例如,朱利葉斯和阿德姆·帕塔普蒂安(Ardem Patapoutian)的團(tuán)隊分別獨立確認(rèn)了TRPM8是一種會對薄荷醇和寒冷產(chǎn)生反應(yīng)的分子,該通道能被8℃~28℃的無害低溫激活。
▲2017年的一項研究發(fā)現(xiàn),由于TRPM8的突變,倉鼠和松鼠類動物對冷環(huán)境不敏感(圖片來源:《Cell Reports》)
2003年,朱利葉斯團(tuán)隊又發(fā)現(xiàn)了可被芥末油激活的冷覺感受通道TRPA1,它也能被超低溫(
最近還有研究把TRPA1稱為“咳嗽的開關(guān)”:研究人員利用香煙煙霧中的丙烯醛等物質(zhì)進(jìn)行試驗,發(fā)現(xiàn)無論老鼠還是志愿者,吸入這些物質(zhì)后都會咳嗽,且吸入量越大,咳嗽越厲害。但如果用藥物抑制體內(nèi)的TRPA1受體,他們的咳嗽程度就會明顯減輕。
▲科學(xué)家借助各種產(chǎn)生“辛辣”或“涼爽”感受的天然成分,找到了多種對冷熱有反應(yīng)的TRP通道(圖片來源:《Membranes》)
有趣的是,該領(lǐng)域的許多發(fā)現(xiàn),都離不開廚房里司空見慣的調(diào)味品。朱利葉斯在接受諾獎委員會電話采訪時感慨,“能夠開展相關(guān)研究,是因為我們開始在自然世界找尋(線索)?!?/p>
▲朱利葉斯團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)的幾個關(guān)鍵TRP蛋白,都與調(diào)味品的成分有相互作用(圖片來源:iBiology.org)
探索“壓力”的秘密帕塔普蒂安與朱利葉斯幾乎同時在研究觸覺受體的問題。在發(fā)現(xiàn)了薄荷素、芥末油受體后,他決定對更具挑戰(zhàn)性的機(jī)械力受體的尋找發(fā)起沖擊。
機(jī)械力受體的研究極其困難,一是需要找到合適的刺激方式,二是很難記錄產(chǎn)生的微弱電流。研究過程中,帕塔普蒂安尋找到一種可在實驗室培養(yǎng)皿中生長的膠質(zhì)瘤細(xì)胞系的細(xì)胞,這些細(xì)胞通過產(chǎn)生電信號來響應(yīng)輕觸帶來的壓力變化。
▲對細(xì)胞膜表面施加壓力,將使一些離子通道開啟(圖片來源:諾獎官網(wǎng))
研究團(tuán)隊從人類的2萬多個編碼基因中挑選出300多個在該種細(xì)胞中高表達(dá)的候選基因,然后培養(yǎng)敲除這些基因的細(xì)胞。接著對樣本們進(jìn)行測試,尋找缺失時會導(dǎo)致細(xì)胞失去感應(yīng)電流的基因。
經(jīng)過艱苦的研究,帕塔普蒂安和同事成功地識別出了一個基因,對該基因的敲除使細(xì)胞對微管的輕戳不敏感。他們發(fā)現(xiàn)了一種全新的、完全未知的力敏離子通道,并將其命名為PIEZO1,這個詞來源于希臘語“壓力”(piesi)。
▲3D打印的PIEZO跨膜通道蛋白模型(圖片來源:帕塔普蒂安)
隨后,通過與PIEZO1的序列相似性,他們又發(fā)現(xiàn)了第二種基因,并將其命名為PIEZO2??茖W(xué)家發(fā)現(xiàn)感覺神經(jīng)元表達(dá)了高水平的PIEZO2,進(jìn)一步地研究證實,通過對細(xì)胞膜施加壓力,可直接激活PIEZO1和PIEZO2離子通道。
PIEZO通道蛋白的發(fā)現(xiàn),打開了力學(xué)生物學(xué)的大門,這是一個與生物學(xué)、工程學(xué)和物理學(xué)交叉的新興科學(xué)領(lǐng)域,側(cè)重于研究細(xì)胞和組織的物理作用力和力學(xué)特性的變化如何對健康和疾病造成影響。研究發(fā)現(xiàn),PIEZO通道蛋白不僅對觸覺十分重要,還能通過分布在血管和肺部的神經(jīng)末梢感知壓力,影響紅細(xì)胞體積、血管生理,其異常會引發(fā)多種人類遺傳疾病。
帕塔博蒂安在接受采訪時曾表示,他的研究生涯中也曾經(jīng)歷過很長一段時間進(jìn)展緩慢的階段,他甚至曾經(jīng)想過轉(zhuǎn)行。但幸好他“抗住壓力”堅持了下來?!斑@是一段非常迷人的旅程,PIEZO通道蛋白帶我們從生物學(xué)和病理生理學(xué),接下來又會帶著我們前往新的未知的領(lǐng)域。”
▲從網(wǎng)紅菜肴中,帕塔博蒂安能看出PIEZO蛋白的樣子
諾獎發(fā)現(xiàn)“觸手可及”的醫(yī)療前景發(fā)現(xiàn)辣椒素受體TRPV1的發(fā)現(xiàn),證實了辣不是一種味覺,而是一種痛覺。隨后,“辣椒鎮(zhèn)痛”的奧秘浮出水面:研究發(fā)現(xiàn),TRPV1的離子通道性質(zhì)在被持續(xù)激活時,陽離子將不斷地涌入細(xì)胞,細(xì)胞出于自身保護(hù)便會反饋性地關(guān)閉TRPV1通道,并使傷害性感受神經(jīng)元對辣椒素甚至其他傷害性刺激“脫敏”,減少痛覺信號的產(chǎn)生,由此抑制疼痛感受。
抓住TRPV1受體與鎮(zhèn)痛的關(guān)系后,科學(xué)家們也在探索其作治療多種慢性疼痛的新的重要藥物靶標(biāo)。其實,早在80年代后期,消費級的低劑量辣椒素藥膏就已經(jīng)出現(xiàn),但療效甚微。2009年,疼痛研究者們?yōu)槁陨窠?jīng)痛患者研發(fā)出了一種辣椒素濃度更高的貼劑,里面含有8%的辣椒素,濃度是最原始的辣椒素膏的100多倍,療效也比以前的藥膏更好了。
▲8%高濃度辣椒素貼劑在歐洲和美國已被批準(zhǔn)用于治療某些類型的神經(jīng)痛(圖片來源:《Therapeutic Advances in Neurological Disorders》)
朱利葉斯團(tuán)隊在發(fā)現(xiàn)TRP家族的更多通道蛋白后,與華人科學(xué)家程亦凡的實驗室合作,解析了多種TRP蛋白的三維結(jié)構(gòu)。隨后,他們利用基因敲除技術(shù)等方法,探究了這些蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)與功能之間的聯(lián)系。這為未來科學(xué)家開發(fā)靶向藥物提供了借鑒。
研究者還發(fā)現(xiàn),TRPV1對炎癥過程中產(chǎn)生的化學(xué)物質(zhì)非常敏感,這也有助于未來解決癌癥疼痛和其他疾病的治療。也就是說,在查清病因后通過藥物抑制住相關(guān)的離子通道,就可緩解某些類型的慢性疼痛。
另一方面,作為自主神經(jīng)系統(tǒng)感覺神經(jīng)元中的壓力感受器,PIEZO蛋白的發(fā)現(xiàn)也給高血壓患者帶來了福音——壓力感受器反射功能障礙的患者,通常會出現(xiàn)體位性低血壓,即站立時出現(xiàn)血壓嚴(yán)重下降,從而導(dǎo)致頭暈甚至昏厥。壓力感受器功能受損,還可能導(dǎo)致心肌梗死和心力衰竭患者的心律失常和早期死亡。
▲動脈壓力感受器通過表達(dá)PIEZO1和PIEZO2受體感覺神經(jīng)持續(xù)監(jiān)測動脈血壓
盡管動脈壓力感受器反射這個概念在80多年前就開始被描述,但此前人們對“血壓變化如何轉(zhuǎn)化為神經(jīng)傳導(dǎo)的電信號”這個問題始終是“摸不著”頭腦。
研究發(fā)現(xiàn), PIEZO1在人體心血管系統(tǒng)中顯著表達(dá),而PIEZO2是人類“本體感覺”的關(guān)鍵分子,“本體感覺”讓我們感知自己的身體在空間中的位置,對于一個人的站立、行走甚至在黑暗中做各種動作都有著重要的作用。
▲PIEZO2對人類“本體感覺”十分關(guān)鍵(圖片來源: kavliprize.org)
盡管目前仍處于基礎(chǔ)研究階段,但壓力感受器相關(guān)的研究,為開發(fā)激活壓電通道以抑制過度交感神經(jīng)活動的新藥提供了基礎(chǔ)。除此之外,帕塔博蒂安團(tuán)隊還發(fā)現(xiàn),血液中的紅細(xì)胞能感知壓力并變換細(xì)胞的體積;免疫細(xì)胞上的相關(guān)受體能調(diào)節(jié)血液中的鐵含量。也就是說,PIEZO受體在免疫治療方面或許會有所突破。
參考資料:
[1]Waxman SG, Zamponi GW. Regulating excitability of peripheral afferents: emerging ion channel targets. Nat Neurosci. 2014;17(2):153-163. doi:10.1038/nn.3602
[2]Stevens RM, Ervin J, Nezzer J, et al. Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial of Intraarticular Trans-Capsaicin for Pain Associated With Osteoarthritis of the Knee. Arthritis Rheumatol (Hoboken, NJ). 2019;71(9):1524-1533. doi:10.1002/art.40894
[3]被辣成抖M,你卻跟我說辣椒能止痛?
https://www.sohu.com/a/328319835_119097
[4]2021諾獎 | 我們?nèi)绾胃兄澜纾?/p>
https://www.163.com/dy/article/GLG48R550511D3CN.html
[5]2021 年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎:以辣椒為鑰,解軀體感受之謎
http://www.myzaker.com/article/615ad6a68e9f093f5b2527d7
[6]《Science》發(fā)布:百年血壓之謎被破解,高血壓患者的福音來了!
https://www.cn-healthcare.com/article/20190307/content-515471.html
撰文/記者 賴天瑩 丁林 編輯/丁林
出品:科普中央廚房
監(jiān)制:北京科技報 | 科學(xué)加客戶端
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