治療糖尿病，可以從教會(huì)胰島素“聊天”開始

作者：朱磊（中國(guó)科學(xué)院合肥物質(zhì)科學(xué)研究院）

有時(shí)候，太過(guò)熱情總是不被珍惜的。

比如有的胰島素，可能已經(jīng)很努力了，但還是得不到細(xì)胞的認(rèn)同。

胰島素和細(xì)胞“把天聊死”的圖（圖片來(lái)源：敷衍自制）

當(dāng)胰島素不能和細(xì)胞很好地“聊天”，便會(huì)導(dǎo)致各種能量代謝原料的轉(zhuǎn)運(yùn)出現(xiàn)問(wèn)題，這是2型糖尿病發(fā)病的主要原因之一。醫(yī)學(xué)上，這種狀況被稱為“胰島素抵抗”。

那么，解決了“胰島素抵抗”的問(wèn)題是不是就能根治糖尿病了呢？

胰島素“把天聊死”了——胰島素抵抗

胰島素抵抗就是人體對(duì)血液里正常濃度的胰島素響應(yīng)變?nèi)趿恕?/p>

以肝臟為例，胰島素抵抗導(dǎo)致肝臟無(wú)法響應(yīng)胰島素信號(hào)，使得胰島素對(duì)肝糖元分解和葡萄糖異生的抑制效果減弱，從而引起血糖的上升；對(duì)于肌肉而言，會(huì)導(dǎo)致肌肉無(wú)法正常吸收血糖；在脂肪細(xì)胞中，胰島素抵抗不僅會(huì)使得脂肪細(xì)胞吸收葡萄糖的能力減弱，而且會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)儲(chǔ)存的甘油三酯水解，進(jìn)而提高了血漿里自由脂肪酸的含量。

胰島素（圖片來(lái)源：作者自制）

單純的胰島素抵抗并不一定會(huì)讓人患上糖尿病，因?yàn)楦哐菚?huì)刺激胰島β細(xì)胞分泌更多的胰島素來(lái)維持正常的生理功能。但是如果結(jié)合了其他原因，例如肥胖、高血脂、炎癥等因素?fù)p傷了胰島β細(xì)胞，沒(méi)有辦法分泌足夠的胰島素，就會(huì)導(dǎo)致人體組織對(duì)葡萄糖的吸收利用減弱了，沒(méi)辦法把血糖控制在較低水平，于是人就會(huì)得2型糖尿病。

現(xiàn)有糖尿病療法為什么“治標(biāo)不治本”？

糖尿病本身不致命，持續(xù)血糖過(guò)高會(huì)導(dǎo)致的一系列并發(fā)癥，才是糖尿病患者的主要死因，包括急性的糖尿病酮酸癥中毒，乳酸性酸中毒，高滲非酮癥昏迷等；慢性的有糖尿病腎病、心血管病變、視網(wǎng)膜病變、神經(jīng)病變、高血壓、糖尿病足等。一旦得了并發(fā)癥，醫(yī)生通常只能某些特殊癥狀采取相應(yīng)的對(duì)癥治療。

因此，預(yù)防和延緩糖尿病并發(fā)癥的根本手段就是控制血糖。目前糖尿病藥物治療以控制血糖、延緩相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生為主，但是并不能徹底治愈糖尿病，其主要原因在于糖尿病治療藥物作用機(jī)制絕大多數(shù)圍繞胰島素具有的降血糖功能、減少糖攝入和增加糖排出等機(jī)制展開。

例如，占糖尿病藥物市場(chǎng)份額最多的胰島素，目前仍然被視為控制血糖最直接有效的方式，因?yàn)榘l(fā)展成2型糖尿病后，而病人體內(nèi)的胰島β細(xì)胞可能已經(jīng)受損，無(wú)法分泌足夠的胰島素以控制血糖。

目前最熱門的DDP4抑制劑類，作用機(jī)制是抑制體內(nèi)胰高血糖素樣肽GLP-1的降解，而GLP-1是刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素的關(guān)鍵因子。此外也有GLP-1類似物，能夠模仿GLP-1的功能而不那么容易失活。如果病人胰島β細(xì)胞受損嚴(yán)重，SGLT-2抑制劑類藥物可以讓血糖更多通過(guò)尿液排出。如果想控制糖的攝入，α-葡萄糖苷酶抑制劑例如阿卡波糖可以減少對(duì)腸道對(duì)糖類的吸收。

但這些治療方式并沒(méi)有辦法解決2型糖尿病的根本——胰島素抵抗。

現(xiàn)有2型糖尿病治療藥物的作用機(jī)制（圖片來(lái)源：中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所）

好在，還是會(huì)有“情商高手”為不會(huì)“聊天”的胰島素指點(diǎn)迷津——中科院合肥物質(zhì)科學(xué)研究院強(qiáng)磁場(chǎng)科學(xué)中心運(yùn)用先進(jìn)技術(shù)，改造了具有對(duì)抗胰島素抵抗功能的蛋白質(zhì)FGF21，產(chǎn)生的蛋白質(zhì)變體在藥用方面具有廣闊前景，為“治本”提供了可能。

讓這個(gè)蛋白質(zhì)教胰島素“學(xué)會(huì)聊天”

2005年，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了一種具有逆轉(zhuǎn)糖尿病潛力的蛋白質(zhì)FGF21。它是人體固有的一種內(nèi)分泌蛋白，主要由肝臟等組織器官所分泌，并參與了人體糖脂代謝的調(diào)節(jié)。對(duì)于糖尿病治療來(lái)說(shuō)，F(xiàn)GF21就像一個(gè)多面手：

它可以促進(jìn)肝臟、脂肪和肌肉組織表達(dá)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)受體Glut1，并調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激反應(yīng)，促進(jìn)它們攝取和氧化利用多余血糖；它可以作用大腦，治療肥胖癥也是一把好手；能夠保護(hù)胰島β細(xì)胞的功能和存活。

更重要的是，F(xiàn)GF21能夠?qū)挂葝u素抵抗。研究表明，F(xiàn)GF21與胰島素聯(lián)合用藥能發(fā)揮1+1>2的作用。這對(duì)于胰島素都無(wú)法很好地控制血糖的晚期糖尿病患者來(lái)說(shuō)，無(wú)疑是一個(gè)好消息。

FGF21結(jié)構(gòu)動(dòng)態(tài)性（圖片來(lái)源：作者提供）

既然FGF21這么好，發(fā)現(xiàn)它也有一段時(shí)間了，是什么影響了它的臨床應(yīng)用？

目前為止，F(xiàn)GF21相關(guān)藥物治療糖尿病的臨床實(shí)驗(yàn)研究都止步于一期。其根本原因在于，F(xiàn)GF21天然蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性很差，在體內(nèi)沒(méi)有較好的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。研究表明，F(xiàn)GF21在體內(nèi)的半衰期只有不到30分鐘，因此要維持有效濃度，給藥劑量和次數(shù)需要很多。

不過(guò)在近日，位于合肥科學(xué)島的中科院合肥物質(zhì)科學(xué)研究院強(qiáng)磁場(chǎng)科學(xué)中心傳來(lái)了好消息，科研人員運(yùn)用一種能夠研究蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和穩(wěn)定性的先進(jìn)技術(shù)—核磁共振波譜學(xué)手段，解析了FGF21三維空間結(jié)構(gòu)，并分析出了它結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性較低的原因：

有一個(gè)參與FGF21受體相互作用的β發(fā)卡結(jié)構(gòu)區(qū)域，它的折疊處于一種動(dòng)態(tài)變化的平衡中，使得FGF21擁有激活和失活兩種狀態(tài)。這種特性在人體正常生理過(guò)程中可能參與重要的生理調(diào)控，具有非常重大的意義。但是當(dāng)FGF21作為藥物的時(shí)候，我們希望它的穩(wěn)定性、活性越高越好，天然蛋白質(zhì)這種特性顯然無(wú)法滿足用藥的需求。

研究人員使用蛋白質(zhì)工程手段對(duì)FGF21的天然氨基酸序列進(jìn)行了微小的改造，在會(huì)發(fā)生構(gòu)象變化的β發(fā)卡結(jié)構(gòu)上加了一把“鎖”—引入了一對(duì)二硫鍵，在不影響它的結(jié)構(gòu)和功能的前提下獲得了一個(gè)具有超高穩(wěn)定性的FGF21新變體。隨后的糖尿病小鼠實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，F(xiàn)GF21新變體在治療肥胖小鼠的糖尿病實(shí)驗(yàn)中，具有優(yōu)于FGF21降血糖、減體重和降低血清胰島素的能力，并且能夠完全地逆轉(zhuǎn)脂肪細(xì)胞的胰島素抵抗。

FGF21新型變體的蛋白質(zhì)工程改造（圖片來(lái)源：作者提供）

由于此種FGF21新變體的熱穩(wěn)定性高，可以在90度的高溫下活性不受影響，有利于藥物的制作、存儲(chǔ)以及運(yùn)輸，同時(shí)其降血糖活性功能有較大提高，在糖尿病小鼠實(shí)驗(yàn)中六分之一的給藥量就可以實(shí)現(xiàn)降血糖的功能，因此可有效減少給藥次數(shù)，極大改善糖尿病患者的治療方案。目前，該藥物的產(chǎn)業(yè)化進(jìn)程正在穩(wěn)步推進(jìn)，已與多家公司達(dá)成協(xié)議共同開展臨床前一系列實(shí)驗(yàn)，預(yù)計(jì)2年后申請(qǐng)臨床批件，開展實(shí)驗(yàn)。

對(duì)抗糖尿病，預(yù)防最重要

雖然藥物開發(fā)初見(jiàn)曙光，但是在糖尿病的控制上，做好預(yù)防才最重要。

目前的科學(xué)研究認(rèn)為，不良生活方式是導(dǎo)致胰島素抵抗的罪魁禍?zhǔn)?。肥胖（尤其是腹型肥胖），缺乏運(yùn)動(dòng)，飲食上經(jīng)常攝入較多高脂高糖的食物（例如奶茶、油炸燒烤食品、各種飲料等），吸煙，年齡大于45歲……這些因素有一條或者多條，那么你的身體產(chǎn)生胰島素抵抗甚至得糖尿病的可能性就會(huì)大大增加。

此外，類固醇類，抗精神病藥物等藥物也會(huì)導(dǎo)致胰島素抵抗。曾患妊娠期糖尿病的媽媽們發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)也相對(duì)較高。

因此，預(yù)防2型糖尿病，首先要控制體重，可以先簡(jiǎn)單計(jì)算一下自己的BMI值【等于體重（千克）除以身高（米）的平方】，如果BMI值大于25就是超重，大于30就是肥胖了。預(yù)防糖尿病最有效的方式就是減肥，減少高脂高糖食物的攝入，同時(shí)改變久坐不動(dòng)的生活習(xí)慣，積極鍛煉身體。并且要定期做體檢，監(jiān)測(cè)血糖、血脂和血壓等各項(xiàng)身體指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)異常，及時(shí)就醫(yī)。

所以各位小伙伴，為了身體健康，在接下來(lái)的春節(jié)假期里，還是要管住嘴，邁開腿哦~

參考文獻(xiàn)：

[1] Zhu, L. et al. Dynamic folding modulation generates FGF21 variant against diabetes. EMBO Rep, e51352 (2020).

[2] Kharitonenkov, A. et al. FGF-21 as a novel metabolic regulator. J Clin Invest 115, 1627-1635 (2005).

[3] Degirolamo, C., Sabba, C. & Moschetta, A. Therapeutic potential of the endocrine fibroblast growth factors FGF19, FGF21 and FGF23. Nat Rev Drug Discov 15, 51-69 (2016).

[4] Diabetes. World Health Organization (2020). https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/diabetes

[5] Tan, S.Y. et al. Type 1 and 2 diabetes mellitus: A review on current treatment approach and gene therapy as potential intervention. Diabetes & metabolic syndrome 13, 364-372 (2019).