全球第2例自愈者出現(xiàn)！我們距離征服艾滋病還有多遠

12月1日是第34個“世界艾滋病日”。日前，全球第2例自愈者出現(xiàn)！艾滋病感染者為何能夠自愈？我們距離征服艾滋病還有多遠？

2021年12月1日是第34個“世界艾滋病日”，“生命至上 終結(jié)艾滋 健康平等”是今年的主題。最新數(shù)據(jù)顯示，截至2020年底，中國共有超過105萬人感染艾滋病病毒，與此同時，一些人群中的感染比例也出現(xiàn)明顯升高。

▲2021年12月1日第34個“世界艾滋病日”宣傳海報（圖片來源/國家衛(wèi)健委官網(wǎng)）

今年，距離1981年全球首次報告發(fā)現(xiàn)艾滋病病例已經(jīng)過去整整40年，但這種疾病仍然在人類社會流行。

2021年11月16日，著名醫(yī)學(xué)刊物《內(nèi)科學(xué)年鑒》（ANN INTERN MED）的一篇論文證實美國哈佛和麻省理工拉貢醫(yī)學(xué)研究所（The Ragon Institute of Massachusetts General Hospital, MIT, and Harvard）發(fā)現(xiàn)了世界上第二例未經(jīng)治療就自我痊愈的艾滋病病毒（HIV）感染者。為保護隱私，研究人員以該女性居住的阿根廷小鎮(zhèn)，命名其為“埃斯佩蘭薩病人”。艾滋病病毒感染者為何能夠自愈？科學(xué)家能否發(fā)現(xiàn)自愈背后的秘密？我們距離征服艾滋病還有多遠？

▲《內(nèi)科學(xué)年鑒》發(fā)表文章題為《一種無需干細胞移植即可治愈HIV-1型感染的可能方法》（《內(nèi)科學(xué)年鑒》論文截屏）

不可能中的可能：奇跡自愈

2020年3月，在位于阿根廷東北部的埃斯佩蘭薩，一個男人正在醫(yī)院樓下焦灼地踱著步。跟其他焦急的丈夫一樣，這個年輕人已經(jīng)在樓外等候了幾個小時，不一樣的是，他所翹首期盼的并非某個新生兒，而是一份來自生命的特殊饋贈——一位產(chǎn)婦的新鮮胎盤。

數(shù)小時后，他將帶著這份新鮮的胎盤樣本，穿越疫情的封鎖前往布宜諾斯艾利斯。在那里，數(shù)位科學(xué)家正同樣忐忑地期待著，期待這份樣本所提供的近5億個鮮活細胞再為人類抗擊艾滋病造就另一場奇跡。

提供這份胎盤樣本的患者是埃斯佩蘭薩一位30歲的女性，2013年因前男友確診為艾滋病患者，她也在不久后被確診。

然而，不同于患病四年后便死亡的前男友，該女子的表現(xiàn)并不尋常：自確診后，她既沒有表現(xiàn)出任何的癥狀，體內(nèi)也沒有檢測到任何病毒存活和復(fù)制的證據(jù)，唯一能夠表明她曾感染過HIV的只有體內(nèi)抗體的存在。

在確診后的八年隨訪期間，研究人員驚訝地發(fā)現(xiàn)，這位患者不僅每一次病毒載量的檢測結(jié)果都低于閾值，而且她從未進行過常規(guī)的藥物治療，僅在2019年懷孕期間，通過服藥進行了為期6個月的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法（簡稱ART）。次年3月，在這位女子成功誕下HIV陰性的健康新生兒后，科學(xué)家們又對該女子的胎盤——這樣一個裝載著大量母體免疫細胞的器官，進行了再次檢測，并再次得到了一個令人興奮的結(jié)果：依然檢測不到任何的HIV-1病毒。

▲一排空色的空心方塊和圓圈，意味著“未檢測到” （圖源：A Possible Sterilizing Cure of HIV-1 Infection Without Stem Cell Transplantation）

研究人員表示，在分析了患者近12億個外周血單個核細胞和超過5億個來自胎盤組織的單個核細胞后，他們沒能發(fā)現(xiàn)任何完整基因的HIV病毒基因組。在進行病毒生長試驗時，他們在1.5 億未激活的 CD4+T 細胞中，也沒有檢測到有復(fù)制能力的HIV-1病毒。與此同時，科研人員不僅檢測到了一個頗為完整的超突變前病毒，證明HIV病毒一定曾在患者體內(nèi)發(fā)生過復(fù)制，還發(fā)現(xiàn)了能夠充分證明病毒進行過多輪復(fù)制并衰減的基因佐證。

換而言之，這位“埃斯佩蘭薩病人”的確曾經(jīng)不幸地感染了HIV病毒，但幸運的是，她奇跡般地自愈了。

現(xiàn)如今，這位幸運兒也知道了自己的“特殊”，她告訴媒體，“當意識到我的病情對人類抗擊艾滋病具有重要的意義后，我也感受到了巨大的責任感”。她不希望人們知道她的名字，對于未來她和丈夫也信心滿滿——他們正在考慮孕育第二個新生命。

全球第二個“超精英”現(xiàn)身

“令我非常好奇的，其實是這位患者在感染之后的前幾天和前幾周到底發(fā)生了什么，”加州大學(xué)舊金山分校醫(yī)學(xué)教授、知名艾滋病研究員斯蒂芬·迪克斯說。在他看來，從目前的結(jié)果來看，出于一些原因，“埃斯佩蘭薩病人”的身體并沒有像多數(shù)艾滋病患者一樣產(chǎn)生全部類型的 HIV 抗體蛋白，反而是啟動了自然免疫，在病毒擴散、侵襲她的免疫系統(tǒng)之前早早地就阻止了病毒的復(fù)制。至于這些原因到底是什么，目前仍是未知。

“通常情況下，只有患者從很早就開始服用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥，才會發(fā)生這種情況?！钡峡怂拐f。

事實上，艾滋病之所以難以徹底根治，是因為HIV病毒會將自己的基因組“插”入人體細胞的基因組。在這種狀態(tài)下，HIV能有效地躲避藥物和人體免疫反應(yīng)，同時還會源源不斷地產(chǎn)生新的病毒，采用ART等療法雖然能阻止新病毒的產(chǎn)生，卻無法做到徹底清除，正因如此艾滋病患者才需要終生服藥。

然而，隨著艾滋病患者基數(shù)的不斷增大以及人們對艾滋病了解的進一步加深，研究人員發(fā)現(xiàn)，極少數(shù)患者不用服藥只靠自身免疫就抑制HIV病毒，雖然他們的病毒檢測呈陽性，但是卻從未有過發(fā)病癥狀，且體內(nèi)的病毒水平也始終很低，實現(xiàn)了“功能性治愈”。這些幸運的患者被稱為“精英控制者”，在全球3800余萬艾滋病患者中，其占比不足0.5%。

顯然，“埃斯佩蘭薩病人”也屬于精英控制者，但不一樣的是，多數(shù)人只做到了“功能性治愈”，即無法根除病毒、只能維持低載量，但她卻做到了“清除性治愈”——體內(nèi)根本檢測不到完整的HIV病毒序列。在此之前，全球有且僅有2020年8月發(fā)現(xiàn)的1例患者與“埃斯佩蘭薩病人”一樣，這位代號“舊金山病人”的患者在確診的25年中不僅從未服藥，而且研究人員同樣在她的體內(nèi)沒有檢測到完整的HIV病毒序列。

▲“舊金山病人”洛琳·威倫伯格（右）參與HIV治療座談 （圖源：UMA）

為什么“埃斯佩蘭薩病人”和“舊金山病人”的身體會如此強大？令人遺憾的是，這個問題的答案至今依然未能被揭曉。

“如果我們能將她（埃斯佩蘭薩病人）的DNA，或是免疫細胞基因表達跟其他人比對一下，也許能發(fā)現(xiàn)一些有趣的東西”，迪克斯說，即便他自己也很清楚這種愿望更多地只是一種癡人說夢：對于人體的免疫系統(tǒng)而言，許多參與了基因反應(yīng)工作的“參與者”都是瞬態(tài)分子，想要知道“埃斯佩蘭薩病人”的身體在十幾年前的某一個時段到底發(fā)生了什么，甚至是在數(shù)十年后再去尋根溯源，這幾乎是不可能的。

痊愈的人和無法復(fù)制的故事

對于絕大多數(shù)艾滋病患者而言，終生服藥、與病毒共生共存幾乎是無法扭轉(zhuǎn)的命運，然而凡事都有例外，除了實現(xiàn)了自愈的“舊金山病人”和“埃斯佩蘭薩病人”，人類歷史上還曾經(jīng)出現(xiàn)過通過治療而實現(xiàn)了“清除性治愈”的患者。

全球首例被“治愈”的艾滋病患者代號為“柏林病人”。他能夠被治愈，既可謂十分不幸又可謂十分幸運：像絕大多數(shù)艾滋病患者一樣，“柏林病人”于1995年被查出HIV陽性，但因為服藥早，他的病情一直控制得非常好。然而屋漏偏逢連夜雨，2006年“柏林病人”不幸又患上了急性髓細胞白血病。此后，醫(yī)生一直以治療白血病而非為HIV目標為其進行了化療。在經(jīng)過了反復(fù)的感染和康復(fù)后，醫(yī)生建議為其進行骨髓干細胞移植。

非常幸運，“柏林病人”不僅找到了適配的骨髓，而且該樣本還具有突變的CCR5基因。原來，CCR5作為一種蛋白質(zhì)受體，一直扮演著助紂為虐的角色——能幫HIV病毒進入免疫細胞。然而因為缺失了一段編碼，突變的CCR5基因不僅不能繼續(xù)發(fā)揮“領(lǐng)路人”的作用，反而因此變成了HIV病毒無法繞過的門檻，成為了一道堅實的安全屏障。在歷經(jīng)60次試驗失敗之后，2007年2月“柏林病人”接受了骨髓移植，并真正擺脫了HIV病毒——研究人員在他的血液中檢測不出HIV病毒序列！

與“柏林病人”一樣，第二例實現(xiàn)了HIV治愈的“倫敦病人”也同樣接受了骨髓移植，并且配對者也具有罕見的CCR5變異基因。

▲“柏林病人”蒂莫西·布朗（Timothy Brown）（圖源：BBC）

治愈了理論上無法治愈的艾滋病，這種成功固然讓人欣喜，然而它有足夠的普適性嗎？事實恰恰相反：骨髓移植本就是一項風險性極高的操作，因其引發(fā)的強烈移植物抗宿主反應(yīng)致死率也很高。

作為“倫敦病人”的主治醫(yī)師，倫敦大學(xué)學(xué)院免疫學(xué)專家、知名艾滋病毒生物學(xué)家拉文德拉·古普塔認為，這種治療方式不僅過程昂貴、復(fù)雜，而且個中存在諸多變數(shù)，并不適用于所有患者。此前，曾有研究人員用同樣的方式對患有白血病的艾滋病患者進行過試驗治療，然而最終的結(jié)果并不樂觀：患者或死于白血病，或死于干細胞移植而引發(fā)的并發(fā)癥，或身體依然能檢測出HIV病毒的存在……

新希望還是新謎團？

盡管想要“治愈”艾滋病是一項看似不可能完成的挑戰(zhàn)，盡管兩位成功自愈的“超精英”身上還存在太多謎團，但令人感到欣喜的是，隨著科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)的精英控制者數(shù)量增多，弄清他們的身體如何有效地抑制HIV病毒，這也將有助于幫助全球絕大多數(shù)的艾滋病患者。

“我們發(fā)現(xiàn)，病毒基因組在精英控制者身體（DNA）中的位置非常不典型”，哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)家徐玉（Yu Xu）教授說。作為哈佛與麻省理工拉根（Ragon）醫(yī)學(xué)研究所合作項目的負責人，徐玉一直致力于研究艾滋病患者的精英控制者群體，兩次“超精英”患者的發(fā)現(xiàn)，都是徐玉團隊長期跟蹤和觀察的成果。

▲哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)家徐玉（Yu Xu）教授 （圖源：波士頓環(huán)球報）

在研究中徐玉和團隊驚訝地發(fā)現(xiàn)，精英控制者身體中的HIV病毒所在的基因組位置，通常是被人們稱之為“基因沙漠”的位置，屬于非常不活躍的位置。在這里，人類的DNA永遠不會“啟動”——意味著這些HIV病毒會被牢牢地“鎖”在細胞的基因組中，而無法用于復(fù)制、制造更多的病毒，因而不會致病。

事實上，盡管相繼發(fā)現(xiàn)了“舊金山病人”和“埃斯佩蘭薩病人”，但徐玉的態(tài)度依然是謹慎的。在公開發(fā)表的文章中徐玉坦言，“埃斯佩蘭薩病人”的發(fā)現(xiàn)令人激動，但也并不能因此就徹底宣布她徹底痊愈了——他們無法對患者全身的每一個細胞都進行測序，更無法保證其中一定不存在活性病毒。同時，考慮到在懷孕期間病人的確曾經(jīng)接受短期藥物治療，因而人們也無法排除藥物奏效的可能。

類似地，布宜諾斯艾利斯逆轉(zhuǎn)錄病毒和艾滋病生物醫(yī)學(xué)研究所研究員、“埃斯佩蘭薩病人”的主治醫(yī)師娜塔莉·勞福爾也認為，盡管艾滋病領(lǐng)域的科學(xué)家永遠不能說“治愈”，但越來越多的證據(jù)正在表明，“完全控制”對于一些個體而言是很有可能的。

“那些可以自愈的患者的出現(xiàn)改變了人類治療艾滋病的范式”，她說。在此之前，由何大一教授提出的“雞尾酒療法”一直被公認為艾滋病治療的最佳療法，而對于“不治而愈”的“舊金山病人”和“埃斯佩蘭薩病人”而言，他們很可能具有特定殺傷性的T細胞反應(yīng)，如果科學(xué)家能基于這種神奇的免疫機制研發(fā)出更具有普適性的療法，也將有望幫助絕大多數(shù)艾滋病患者徹底清除病毒，實現(xiàn)真正意義上的治愈。

參考文獻

Distinct viral reservoirs in individuals with spontaneous control of HIV-1.Nature,2020.9.

A Possible Sterilizing Cure of HIV-1 Infection Without Stem Cell Transplantation.2021,11

撰文/記者 王雪瑩 圖文編輯/陳永杰

新媒體編輯/呂冰心

出品：科普中央廚房

監(jiān)制：北京科技報 | 科學(xué)加客戶端

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