一針“清零”癌細(xì)胞？CAR-T細(xì)胞療法為何這么牛？

近年來，CAR-T細(xì)胞療法相關(guān)的研究飛速發(fā)展，已成為腫瘤(尤其是血液瘤)治療領(lǐng)域最為矚目的創(chuàng)新療法。在針對血液腫瘤的成功案例的鼓舞之下，利用CAR-T技術(shù)治療實(shí)體瘤也在巨大的挑戰(zhàn)中穩(wěn)步前行，CAR-T細(xì)胞療法的研發(fā)和應(yīng)用越來越受到生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)領(lǐng)域的青睞。

我國CAR-T技術(shù)研究處于世界領(lǐng)先地位，主要表現(xiàn)在研究項(xiàng)目數(shù)在世界各國名列前茅，是居美國之后的世界第二大進(jìn)行CAR-T細(xì)胞療法臨床研究的國家，同時(shí)產(chǎn)品注冊上市的步伐也明顯加快。目前，我國已有兩款產(chǎn)品獲批上市：一是阿基侖賽注射液于2021年6月22日正式獲得批準(zhǔn)，成為國內(nèi)首款上市的CAR-T細(xì)胞療法產(chǎn)品；二是藥明巨諾瑞基奧侖賽注射液于2021年9月3日在國內(nèi)獲批上市。這兩款產(chǎn)品的獲批，為既往接受兩種或以上系統(tǒng)性治療后復(fù)發(fā)或難治性大B細(xì)胞淋巴瘤成人患者帶來福音。

那么，什么是CAR-T細(xì)胞？何為CAR-T細(xì)胞療法呢？

治療腫瘤的“第五大療法”

CAR-T細(xì)胞英文名為chimeric antigen receptor T cells，由嵌合抗原受體（CAR）與T細(xì)胞組成。嵌合抗原受體是由抗腫瘤細(xì)胞表面特定蛋白質(zhì)（抗原）單克隆抗體的輕鏈（VL）和重鏈（VH）形成的胞外結(jié)合區(qū)、胞外鉸鏈區(qū)、跨膜區(qū)和胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)區(qū)組成。CAR是一種蛋白質(zhì)受體，當(dāng)它與T細(xì)胞結(jié)合后，可使T細(xì)胞識別特異的腫瘤細(xì)胞，進(jìn)而攻擊并殺死腫瘤細(xì)胞。

CAR-T細(xì)胞療法是指將經(jīng)過設(shè)計(jì)的CAR-T細(xì)胞在實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)擴(kuò)增到一定數(shù)量（數(shù)十億之多）后，將其注入患者體內(nèi)。注入患者體內(nèi)的CAR-T細(xì)胞還會繼續(xù)增殖，但主要是識別并殺死具有相應(yīng)特異性抗原的腫瘤細(xì)胞。CAR-T細(xì)胞療法是繼手術(shù)、化療、放療和靶向療法后出現(xiàn)的一種新型療法，被稱為治療腫瘤的“第五大療法”，有望在腫瘤治療上發(fā)揮更大的作用。

擁有“定位導(dǎo)航裝置”的“超級戰(zhàn)士”

眾所周知，T細(xì)胞也叫T淋巴細(xì)胞，是人體白細(xì)胞的一種，來源于骨髓造血干細(xì)胞，在胸腺中成熟，然后移居到人體血液、淋巴和周圍組織器官，發(fā)揮免疫功能。其作用相當(dāng)于人體內(nèi)的“衛(wèi)士”，能夠抵御和消滅“敵人”，如感染的病原體、腫瘤、外來異物等。

CAR-T細(xì)胞治療就是技術(shù)人員通過基因工程技術(shù)，將T細(xì)胞激活，并裝上定位導(dǎo)航裝置CAR，將T細(xì)胞這個(gè)普通“戰(zhàn)士”改造成“超級戰(zhàn)士”，即CAR-T細(xì)胞。這個(gè)“超級戰(zhàn)士”可以利用其“定位導(dǎo)航裝置”CAR，專門識別體內(nèi)腫瘤細(xì)胞，并通過免疫作用釋放大量的多種效應(yīng)因子，高效地殺滅腫瘤細(xì)胞，從而達(dá)到治療惡性腫瘤的目的。

CAR-T細(xì)胞治療大約需要5周，具體環(huán)節(jié)如下：

1.適應(yīng)證評估：評估患者是否符合CAR-T細(xì)胞治療的適應(yīng)證。

2.分離T細(xì)胞：通過外周血血細(xì)胞分離機(jī)從腫瘤患者血液中分離出單個(gè)核細(xì)胞，進(jìn)一步純化T細(xì)胞。

3.改造T細(xì)胞：用基因工程技術(shù)，把一個(gè)含有能識別腫瘤細(xì)胞且激活T細(xì)胞的嵌合抗原受體的病毒載體轉(zhuǎn)入T細(xì)胞，即把T細(xì)胞改造成CAR-T細(xì)胞。

4.擴(kuò)增CAR-T細(xì)胞：在體外培養(yǎng)以大量擴(kuò)增CAR-T細(xì)胞。一般一個(gè)患者需要幾千萬，乃至幾億個(gè)CAR-T細(xì)胞，體重越大，需要細(xì)胞越多。

5.CAR-T細(xì)胞回輸入人體：把擴(kuò)增好的CAR-T細(xì)胞通過靜脈回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，開始進(jìn)行腫瘤細(xì)胞免疫治療。

6.監(jiān)控反應(yīng)：嚴(yán)密監(jiān)護(hù)患者身體反應(yīng)，尤其是細(xì)胞輸入體內(nèi)后1~2周內(nèi)可能發(fā)生劇烈不良反應(yīng)。

7.療效評估：多在回輸CAR-T細(xì)胞后第15天和第30天評估對原發(fā)病的治療效果。

五大優(yōu)點(diǎn)“所向披靡”

1.安全性高：CAR-T細(xì)胞治療采用的是患者自體來源的細(xì)胞回輸技術(shù)，避免了移植物抗宿主病等疾病。

2.靶向性強(qiáng)：CAR-T細(xì)胞治療技術(shù)的精髓就是為T細(xì)胞裝上“精確導(dǎo)航系統(tǒng)”，對腫瘤細(xì)胞進(jìn)行靶向“定點(diǎn)清除”，成功避免了對正常組織和細(xì)胞的傷害。

3.臨床效果好：CAR-T細(xì)胞治療技術(shù)除了靶向性強(qiáng)之外，還實(shí)現(xiàn)了T細(xì)胞體內(nèi)增殖以及長期存活，并能形成中樞記憶T細(xì)胞。嵌合抗原受體中包含的腫瘤相關(guān)抗原單鏈抗體、細(xì)胞激活信號以及共刺激信號，為T細(xì)胞精確有效殺傷作用提供了強(qiáng)有力的支持。

4.副作用?。篊AR-T細(xì)胞治療出現(xiàn)的低燒、乏力等癥狀，完全可控。整個(gè)治療過程只需抽血與回輸，幾乎無創(chuàng)，對患者正常生活影響很小。

5.適用范圍廣：適用的腫瘤包括肺癌、肝癌、胃癌、腎癌、急慢性淋巴細(xì)胞白血病、淋巴瘤等；適用于腫瘤已經(jīng)轉(zhuǎn)移、對放化療副作用較大、手術(shù)及放化療后復(fù)發(fā)的患者等。

機(jī)遇和挑戰(zhàn)并存

隨著生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)，特別是基礎(chǔ)免疫學(xué)、基因工程、基因編輯和合成生物學(xué)的快速發(fā)展，以及在血液腫瘤治療中獲得的巨大成功，CAR-T細(xì)胞治療技術(shù)已經(jīng)成為近年來最引人注目的領(lǐng)域之一，世界各大醫(yī)藥巨頭紛紛布局。我國對細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)的發(fā)展也非常重視，先后出臺多種政策來推動這一領(lǐng)域的研究和相關(guān)臨床產(chǎn)業(yè)健康有序發(fā)展，這些都給CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)帶來千載難逢的機(jī)遇。

盡管CAR-T細(xì)胞療法已經(jīng)在血液腫瘤治療中取得良好效果，在實(shí)體腫瘤乃至許多慢性疾病中，亦可能蘊(yùn)藏著廣闊的應(yīng)用前景，但同時(shí)也存在一些問題，面臨許多挑戰(zhàn)。如：CAR-T細(xì)胞對設(shè)計(jì)之外的額外靶點(diǎn)發(fā)生作用，引起對正常組織的自身免疫反應(yīng)所產(chǎn)生的脫靶效應(yīng)；CAR-T細(xì)胞注入，導(dǎo)致體液中多種細(xì)胞因子如TNF-α、IL-1等迅速大量產(chǎn)生，形成急性呼吸窘迫綜合征和多器官衰竭所引起的細(xì)胞因子風(fēng)暴；一段外源DNA片段的插入，可能會破壞其原有的結(jié)構(gòu)，從而導(dǎo)致插入突變，帶來致瘤風(fēng)險(xiǎn)等。

總之，科技的進(jìn)步、腫瘤治療市場的巨大需求，將推動CAR-T細(xì)胞療法快速發(fā)展。相信不久的將來，隨著更多基礎(chǔ)與臨床前研究和臨床試驗(yàn)的經(jīng)驗(yàn)積累，通過技術(shù)和方法改進(jìn)與創(chuàng)新，CAR-T細(xì)胞療法會有一個(gè)光輝的明天。

作者：藥葫蘆娃醫(yī)藥生物科普小組