全球首例豬心臟移植人體手術(shù)成功背后，異體器官移植的前景和隱憂

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撰文/記者 李晶 圖文編輯/陳永杰

新媒體編輯/李云鳳

歷經(jīng) 7 小時(shí)的手術(shù)，一顆經(jīng)過(guò)基因編輯的豬心臟在 57 歲的大衛(wèi)·貝內(nèi)特（David Bennett）的體內(nèi)重新跳動(dòng)起來(lái)。這也是全球首例豬心臟移植到人體的手術(shù)。

“這是一次豪賭”。大衛(wèi)曾接受過(guò)豬瓣膜移植，此次心臟病情再次惡化，會(huì)診確定不適合接受傳統(tǒng)心臟移植手術(shù)后，豬心臟移植成為他活下去的最后選擇。經(jīng)過(guò)美國(guó)監(jiān)管機(jī)構(gòu)緊急授權(quán)以及病患同意后，馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)中心為他實(shí)施了這項(xiàng)手術(shù)。術(shù)后最關(guān)鍵的 48 小時(shí)里，患者沒(méi)有發(fā)生任何異常，但仍連接著各種醫(yī)療儀器，醫(yī)生們也在密切監(jiān)測(cè)著隨時(shí)可能發(fā)生的感染、器官排斥等風(fēng)險(xiǎn)。

▲2022年1月7日,美國(guó)馬里蘭州的醫(yī)生首次將基因編輯豬的心臟移植到了人類患者大衛(wèi)·貝內(nèi)特身上（圖片來(lái)源：視覺(jué)中國(guó)）

盡管如此，在人類器官供應(yīng)緊張的現(xiàn)實(shí)面前，這次手術(shù)仍給異種器官移植帶來(lái)了新的想象空間。

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異種器官移植能否復(fù)興

器官移植主要有兩個(gè)分支，一種是“同種異體器官移植”，也就是接受器官移植的受體和供體是同一種類，比如人與人之間的器官移植；還有一種是“異種器官移植”，比如將動(dòng)物的器官移植到人體中。

目前，在臨床上進(jìn)行的器官移植手術(shù)，絕大多數(shù)是同種異體器官移植，但由于供體數(shù)量不足，很多人到生命的最后一刻也無(wú)法等到適合的器官。

據(jù)專家估算，我國(guó)每年需要進(jìn)行器官移植來(lái)挽救生命的患者大約有 30 萬(wàn)。2020 年，我國(guó)器官供體與受體的比例為 1∶15。每15 個(gè)等待的患者有一個(gè)可以獲得救命的器官，狀況雖有緩解，但仍有大量患者在等待中離去。

為緩解器官移植嚴(yán)重“供不應(yīng)求”的矛盾，科學(xué)家們很早開(kāi)始嘗試動(dòng)物器官替代的方法，開(kāi)展異種器官移植也成為世界公認(rèn)解決器官短缺的重要途徑。

哪些動(dòng)物能夠擔(dān)當(dāng)器官移植的供體呢？人們最先想到的是與人類親緣關(guān)系密切的猴、猩猩和狒狒。它們與人類同屬于靈長(zhǎng)類，器官結(jié)構(gòu)、生理功能、新陳代謝與人類相似。

▲X 光機(jī)下人、猴、豬的圖解（圖片來(lái)源：視覺(jué)中國(guó)）

早在 20 世紀(jì) 60 年代，外科醫(yī)生曾試圖將猩猩的器官移植到人類身上。受體免疫系統(tǒng)很快對(duì)移植的器官產(chǎn)生了排斥，導(dǎo)致移植器官在短時(shí)間內(nèi)發(fā)生功能衰竭，從而導(dǎo)致接受器官移植者的死亡。初期探索的反復(fù)失敗，讓人們意識(shí)到，靈長(zhǎng)類的“近親”們可能并不是理想的器官移植供體。

而將靈長(zhǎng)類列為器官供體候選者也面臨著包括技術(shù)、倫理在內(nèi)的諸多問(wèn)題。靈長(zhǎng)類中大多數(shù)體型較小的種類，其器官性能和尺寸又無(wú)法承擔(dān)人類代謝的需要；靈長(zhǎng)類繁殖率較低，且體型較大的猩猩和狒狒，本身處于瀕危狀態(tài)，也難以滿足人類對(duì)器官移植數(shù)量的需求。與人類是“近親”的它們，還可能帶有一些人類易感染的病毒，如猴免疫缺陷病毒和埃博拉病毒等，一旦這些器官移植到人體上，發(fā)生重組后可能產(chǎn)生更有害的病毒。種種的不利因素，使得靈長(zhǎng)類候選者們的“光環(huán)”暗淡下來(lái)。

科學(xué)家們又將目光轉(zhuǎn)到了體型、食性、代謝水平等外在指標(biāo)與人類接近的動(dòng)物身上。經(jīng)過(guò)層層“篩選”，因器官大小與人類相仿，傳染病風(fēng)險(xiǎn)較低，數(shù)量相對(duì)更為充足等優(yōu)勢(shì)，豬被認(rèn)為是現(xiàn)階段異種器官移植的最佳選擇對(duì)象。

從性能參數(shù)來(lái)看，豬與人的體溫均為 36℃～ 37℃，心臟大小、管道分布和動(dòng)力輸出，甚至心率（人的心率為 60 ～ 100 次 / 分鐘，豬為55～60次/分鐘）都相類似?？深A(yù)見(jiàn)的器官移植范圍包括角膜、皮膚、胰島、關(guān)節(jié)、肌腱、韌帶、腎臟、心臟、肝臟等多方面。

在醫(yī)學(xué)界，植入人體細(xì)胞的豬的心臟瓣膜已經(jīng)用于患者治療，豬的韌帶肌腱移植也已經(jīng)成熟。

2017 年 9 月，在美國(guó)巴爾的摩召開(kāi)的第 14 屆國(guó)際異種移植協(xié)會(huì)大會(huì)上，亞特蘭大埃默里大學(xué)團(tuán)隊(duì)宣布他們實(shí)驗(yàn)室的一只獼猴接受了基因改造過(guò)的豬腎臟的移植后400多天才發(fā)生排斥反應(yīng)，比此前記錄延長(zhǎng)了數(shù)個(gè)月。德國(guó)慕尼黑大學(xué)團(tuán)隊(duì)在狒狒身上進(jìn)行了豬心臟移植，移植物堅(jiān)持了 90 天。

▲德國(guó)的研究人員給多只狒狒從豬身上移植心臟，狒狒存活了90 天（圖片來(lái)源：Nature）

同時(shí)，小部分生物工程公司利用基因編輯技術(shù)，通過(guò)敲除部分豬的基因和插入人類基因提高了異種器官與人體免疫相容性，并降低了動(dòng)物內(nèi)源性病毒的傳染風(fēng)險(xiǎn)。

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基因技術(shù)破解部分阻礙

即使面臨的問(wèn)題還有很多，但在基因編輯技術(shù)的加持下，異種器官移植似乎為患者們推開(kāi)了一扇窗。

所有器官移植都要面臨的主要障礙，在于人類自身免疫系統(tǒng)“清除異己”的行為。一旦有“外來(lái)物”進(jìn)入人體，免疫系統(tǒng)就會(huì)對(duì)“外來(lái)物”發(fā)起攻擊和排斥，幾分鐘內(nèi)移植的器官就可能被摧毀。這種超急性的排斥反應(yīng)，不僅出現(xiàn)在異種器官移植中，在人與人之間的器官移植中也難以避免。

為應(yīng)對(duì)超急性排斥反應(yīng)，科學(xué)家曾試圖通過(guò)清除供體的抗原，或利用血液透析去掉受體體內(nèi)的抗體等方式進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，但這些方法收效甚微。隨著基因技術(shù)的發(fā)展，尤其是基因編輯技術(shù)CRISPR/Cas9 的出現(xiàn)，科學(xué)家可以“敲除”某種基因?qū)崿F(xiàn)更匹配的器官移植供體。

同時(shí)，研究人員也向豬體內(nèi)添加人類基因，讓豬器官移植到人體內(nèi)后，可產(chǎn)生正常運(yùn)作的蛋白質(zhì)，如能抑制血液凝固的人血栓調(diào)節(jié)蛋白，能使器官免受宿主抗體免疫應(yīng)答攻擊的 CD46。

異種器官移植潛在的病毒傳播風(fēng)險(xiǎn)是相當(dāng)棘手的。目前研究確定有 26 種存在種間交叉感染風(fēng)險(xiǎn)的病原體，其中包括豬內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒（PERV）。雖然目前沒(méi)有關(guān)于 PERV 在人體內(nèi)致病的相關(guān)報(bào)道，但 PERV 仍是全球監(jiān)管機(jī)構(gòu)主要擔(dān)憂的問(wèn)題之一。

不能因異體器官移植“搞出”新的病毒傳播。為打消憂慮，科學(xué)家再次使用基因“敲除”的方法，實(shí)現(xiàn)了一次性敲除隱藏在基因組中的 PERV 片段，病毒感染率降到原來(lái)的千分之一。

▲一頭豬的器官可廣泛用于人體角膜、皮膚、胰島、關(guān)節(jié)、肌腱、韌帶、腎臟、心臟、肝臟等器官的移植（圖片來(lái)源：Nature）

2017 年，哈佛大學(xué)教授喬治·丘奇和楊璐菡?qǐng)F(tuán)隊(duì)在《科學(xué)》雜志發(fā)表了研究成果。他們培育出了世界上首批不帶內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒的豬，從根本上解決了豬器官移植至人體可能導(dǎo)致病毒傳染的風(fēng)險(xiǎn)。第二年，進(jìn)一步解決異種器官移植免疫排斥問(wèn)題的 2.0版轉(zhuǎn)基因豬誕生。此后，結(jié)合前兩代優(yōu)勢(shì)的 3.0 版轉(zhuǎn)基因豬，在異種器官移植的安全性和有效性上更進(jìn)一步。

▲楊璐菡?qǐng)F(tuán)隊(duì)進(jìn)行基因編輯改造的“豬3.0”（圖片來(lái)源：Nature）

通過(guò)已知的豬和人的免疫系統(tǒng)關(guān)鍵的基因位點(diǎn)，科學(xué)家都能利用基因編輯來(lái)解決。開(kāi)篇提到的全球首例豬心臟移植到人體手術(shù)中用到的豬心臟，就經(jīng)過(guò)了 10 個(gè)基因修改，包括敲除 1 個(gè)控制器官生長(zhǎng)的基因，3 個(gè)人類免疫排斥的基因，同時(shí)插入了 6 個(gè)使豬心臟可以更好地適應(yīng)人體免疫系統(tǒng)的基因。

當(dāng)然，為了得到這樣的理想中的器官移植供體，它們的生活環(huán)境有必要保持完全無(wú)菌、無(wú)病毒的“隔絕”狀態(tài)。可以想象，在一個(gè)超潔凈的豬舍內(nèi)，身上配有電子芯片的它們，被 24 小時(shí)地監(jiān)控，吃著經(jīng)過(guò)無(wú)菌無(wú)毒處理的飼料和水，按時(shí)接受檢疫檢驗(yàn)……所有這一切必然需要大量的財(cái)力、物力投入。

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繞不開(kāi)的倫理挑戰(zhàn)

當(dāng)然，從解決器官移植“供不應(yīng)求”矛盾的角度出發(fā)，技術(shù)和金錢的難題應(yīng)該都是可解的。那么關(guān)于倫理的爭(zhēng)議又該如何面對(duì)呢？

移植豬器官的人類算不算是“混合體”？關(guān)于這一問(wèn)題，南京醫(yī)科大學(xué)的戴一凡教授曾以個(gè)人角度回應(yīng)，他認(rèn)為，“就像汽車換了發(fā)動(dòng)機(jī)，還是原來(lái)那個(gè)牌子的汽車，本質(zhì)沒(méi)發(fā)生變化。如果說(shuō)人換上豬心臟就成了豬人，那么體內(nèi)裝上人工裝置的患者就成機(jī)器人了嗎？”動(dòng)物器官的記憶會(huì)不會(huì)移植給人？臨床實(shí)驗(yàn)中，移植年輕人腎臟的長(zhǎng)者，頭發(fā)會(huì)變黑，移植脾氣暴躁者的心臟，溫和的人脾氣變得暴躁……如果器官真的有“記憶”，那么異種器官會(huì)對(duì)人的生理和心理產(chǎn)生怎樣的影響？

▲像生產(chǎn)肉腸那樣“生產(chǎn)”器官以供給人類進(jìn)行移植！這并非是天方夜譚，那些科幻片中的情節(jié)正在成為現(xiàn)實(shí)（圖片來(lái)源：Nature）

此外，不同動(dòng)物壽命也不一樣。一般豬的壽命在 15 年左右，那么移植豬器官是不是會(huì)加速受體的老化呢？關(guān)于異種器官移植的基因編輯的最大限度在哪里？動(dòng)物器官具備了一定比例的人類細(xì)胞，那該稱呼“它”還是“他”？

（文章來(lái)源：綜合自知識(shí)分子知乎專欄、科學(xué)公會(huì)知乎專欄、新華網(wǎng)）

出品：科普中央廚房

監(jiān)制：北京科技報(bào) | 北科傳媒

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