CRISPR專利大戰(zhàn)張鋒勝訴！諾獎得主團隊失去真核細胞CRISPR專利

2020諾獎成果CRISPR基因編輯技術專利糾紛取得階段進展，美國專利商標局判定華人科學家張鋒所在的Broad Institute（博德研究所）團隊勝訴。詳情>>>

新媒體編輯/李云鳳

當地時間2022年2月28日，在圍繞CRISPR基因編輯技術的專利糾紛中，美國專利商標局（USPTO）做出了有利于張鋒所在的Broad Institute（博德研究所）團隊的裁決，判定Broad Institute勝訴。

張鋒所在的博德研究所是一個高水平的基因組學研究中心，隸屬于美國麻省理工學院和哈佛大學。

這個結果相當于認定，是張鋒團隊第一個發(fā)明CRISPR-Cas9來編輯人類細胞并用于制造藥物，而不是2020年諾貝爾化學獎得主珍妮弗·道德納和埃瑪紐埃勒·沙爾龐捷代表的CVC團隊。（注：加州大學、維也納大學和埃瑪紐埃勒·沙爾龐捷，統(tǒng)稱“CVC”)

CRISPR基因編輯技術，自2012年誕生以來短短數年時間，已成為近年來生命科學領域最耀眼、最受關注的技術，也一直被視為諾貝爾獎的有力競爭者。然而，自CRISPR技術誕生以來就伴隨著專利爭議。

贏得CRISPR專利，不但意味著數不清的財富，更可能會帶來至高無上的榮譽——諾貝爾獎。因此，CRISPR專利戰(zhàn)曠日持久地進行著。

（圖片來源：生物世界）

對于這一最新裁決，張鋒創(chuàng)立的基因編輯公司 Editas Medicine 首席執(zhí)行官 James Mullen 表示，博德研究所團隊和CVC團隊都對基因編輯在科學中的應用做出了重要貢獻。但專利商標局的這一裁決“重申了我們基礎知識產權的實力”。根據這一裁決，Editas Medicine 在美國可獲得涵蓋所有人類細胞的CRISPR-Cas9和CRISPR-Cas12a的基因編輯專利。受此利好消息影響，Editas Medicine 股價也隨之上漲超過10%。

這一最新裁決也不代表雙方的專利戰(zhàn)就此塵埃落定，CVC團隊珍妮弗·道德納表示，這一裁定結果與超過30個國家和諾貝爾獎委員會的決定相反，將繼續(xù)上訴到美國聯邦巡回上訴法院。但這項裁決結束了CVC團隊對博德研究所團隊在美國的專利干涉。

同樣，需要指出的是，這一裁決意味著，在美國運營的做CRISPR基因編輯相關的公司，如果之前僅獲得CVC團隊的專利授權，包括CVC團隊自己的 Intellia Therapeutics、CRISPR Therapeutics 等等，將不得不與博德研究所團隊進行專利談判。

美國著名醫(yī)學健康領域媒體 STAT 更是以：《加州大學伯克利分校敗訴CRISPR專利案，判定基因編輯公司開發(fā)人類療法的專利權無效》為題進行了報道。

（圖片來源：生物藥云享）

研究發(fā)現，2012年8月17日，珍妮弗·道德納和?，敿~埃勒·沙爾龐捷合作，在 Science 發(fā)表了基因編輯史上的里程碑論文，成功解析了CRISPR-Cas9基因編輯的工作原理。

2013年2月15日，張鋒在 Science 發(fā)表論文，首次將CRISPR-Cas9基因編輯技術改進并應用于哺乳動物和人類細胞。

（圖片來源：生物藥云享）

此后，珍妮弗·道德納和?，敿~埃勒·沙爾龐捷為代表的CVC團隊和張鋒為代表的博德研究所團隊，就CRISPR專利所有權展開了爭奪戰(zhàn)。

CVC團隊最初的論文并未提及CRISPR基因編輯可用于真核細胞，而真核細胞才是開發(fā)人類藥物的關鍵。2014年，美國專利商標局將關鍵的CRISPR在真核細胞應用的專利授予博德研究所團隊。2016年，CVC團隊向美國聯邦法院上訴，但被駁回。此后，CVC團隊繼續(xù)申訴，專利審判和上訴委員會（PTAB）介入，委員會認為博德研究所團隊首先證明CRISPR在真核細胞中有效，因此具有專利優(yōu)先權。

2022年2月4日，美國專利商標局進行了一場專利聽證會，兩方團隊就誰發(fā)明了徹底改變生物學的CRISPR基因組編輯工具展開了看似無休止的爭論。

此次的專利聽證會有兩個核心問題，一是CVC團隊指控博德研究所團隊以不正當的方式獲取了早期CRISPR信息；二是誰發(fā)明了允許CRISPR在真核細胞中工作的向導RNA（gRNA）。

CRISPR基因編輯的出現，徹底改變了生物學，讓基因編輯觸手可及，讓遺傳疾病不再無藥可醫(yī)，也為癌癥治療帶來巨大希望。它對科學的巨大推動價值已獲得諾貝爾獎的肯定，此外，誕生不足十年時間，圍繞CRISPRA基因編輯技術的上市公司以超過10家，相關創(chuàng)業(yè)公司更是數不勝數。CRISPR帶來的巨額經濟回報，讓專利造福人類之路精彩紛呈。 延伸閱讀：

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基因編輯為何能獲諾獎？

本文原載于2020年10月18日《北京科技報》

▲2020年10月18日《北京科技報》封面

2020年諾貝爾化學獎“花落”兩位“剪刀手”女科學家之手——美國加州大學伯克利分校教授珍妮弗·道德納和德國馬普感染生物學研究所教授?，敿~埃勒·沙爾龐捷，以表彰其揭秘CRISPR-Cas9這一天然免疫系統(tǒng)對基因編輯的重要意義。

因基因編輯技術而聲名大噪的科學家那么多，為何偏偏是這兩位女性科學家獲得了諾貝爾化學獎的青睞？

▲珍妮弗·道德納（左）和?，敿~埃勒·沙爾龐捷（右）（圖源：Nature）

長路漫漫的基因編輯之路

“我認識很多此生都與它（這個獎）無緣的杰出科學家，這（無緣獎項）跟他們是不是杰出的科學家其實并沒有什么關系”，珍妮弗·道德納說——在接到《自然》雜志打來的賀電之前，這位新晉諾貝爾獎得主甚至還不知道，今年“勝出”的人竟是自己?？梢哉f，如今只要談及基因編輯，“珍妮弗·道德納”這個響當當的名字絕對無法避開。

2012年，珍妮弗·道德納與?，敿~埃勒·沙爾龐捷兩人聯手首次向世人揭開了CRISPR-Cas這一天然免疫系統(tǒng)的神奇之力，而這把神奇“基因剪刀”的發(fā)現在當時也著實讓整個科學界興奮不已。

事實上，人類探索基因編輯的道路頗為艱苦和漫長。因為發(fā)現了多種高效靶向核酸酶，靶向基因編輯技術得以快速發(fā)展，而在CRISPR-Cas基因編輯基礎出現之前，較為常見的三項技術分別為大范圍核酸酶技術、鋅指核酸酶技術（簡稱ZFN）以及轉錄激活因子樣效應物核酸酶技術（簡稱TALEN）。

在基因編輯研究早期，大范圍核酸酶技術是最常見的技術之一。然而，這一技術不僅受制于天然大范圍核酸酶的種類，而且很難適配于人類基因組，因而在應用方面受到了很大的限制。此后，科學家在1984年發(fā)現了鋅指蛋白并以此開發(fā)了ZFN技術。

然而，這一技術的出現同時帶來了另一個新的難題：一方面，由于識別特定DNA的鋅指序列需要通過文庫篩選來確定，這導致整個基因編輯工程的工作量極為浩大，實屬“費時費力又費心”；另一方面，因為鋅指核酸酶的篩選難度很大，更容易導致更多更復雜的脫靶效應發(fā)生，引發(fā)細胞毒性。鑒于以上因素，ZFN技術時期的基因編輯技術仍處于“摸著石頭過河”的階段。

1989年，科學家成功從植物病原體中克隆出一種avrBs3蛋白；23年后，科學家基于此正式提出TALEN技術，逐漸成為主流基因編輯技術。相比于“前輩”ZFN技術，TALEN技術整體變得更為簡單，且在一定程度上改善了ZFN技術容易脫靶的問題。也正是二十世紀90年代同期，科學家們偶然發(fā)現了大腸桿菌基因組存在高度同源序列重復性，且這些重復序列又被有規(guī)律的序列間隔開。隨著越來越多的類似重復序列在其它微生物中被發(fā)現，2002年這種重復序列正式得名“CRISPR”，同時科學家還在其附近發(fā)現了一系列保守相關基因（Cas）。

可以說，CRISPR-Cas基因編輯技術的出現徹底改變了此前基因編輯又“貴”又“費”的尷尬局面。作為近年來最具突破性的新興技術之一，CRISPR-Cas基因編輯技術的亮點在于它只需要使用Cas9酶——能夠識別靶標DNA的向導RNA就行。換而言之，科學家只需要“下單”買一段向導RNA，即能夠以更高的效率和精度改寫包括人類細胞在內的任何生物體的基因，花費不到30美元的硬件成本即可“裁剪”基因，以更親民的基因編輯技術實現對農業(yè)和醫(yī)學的升級，為人類治療更多“無藥可救”的遺傳性疾病提供更多的可能。

從無到有 發(fā)現一把“新剪刀”

2012年，珍妮弗·道德納和?，敿~埃勒·沙爾龐捷二人聯合發(fā)表論文，從理論上解釋了CRISPR-Cas這一系統(tǒng)的生物學現象，頗具創(chuàng)新性和開拓性地向世人揭開了這把“基因剪刀”的神秘面紗，為此后人類對基因進行“定點”剪裁和編輯提供了堅實的理論基礎。

二人的成果猶如向平靜湖面擲出的一記石子，不久便在業(yè)內引發(fā)了一系列研發(fā)新浪潮——2012年9月，立陶宛科學院院士Virginijus Siksnys博士的論文在《美國國家科學院刊》發(fā)表，在大腸桿菌中重組了嗜熱鏈球菌的CRISPR系統(tǒng)，證實了該系統(tǒng)至少需要Cas9核酸酶，crRNA和tracrRNA三個組分；2013年1月，麻省理工學院和布羅德研究所的華裔科學家張鋒、美國哈佛大學遺傳學教授喬治·徹奇先后在《科學》雜志發(fā)表論文，報告了CRISPR-Cas基因編輯技術在小白鼠和人類細胞中的成功應用，成功將珍妮弗和?，敿~埃勒的理論成果落實在了哺乳類動物細胞的基因編輯之中……在眾多科學家的共同努力下，人類基因編輯技術被快速提升至一個全新的高度。

對于本次獎項，盡管包括《自然》在內的諸多國際期刊都認為此次化學獎“張鋒的缺席實屬意外”，但包括首都醫(yī)科大學校長、北京生命科學研究所資深研究員饒毅在內的一些聲音還是認為，張鋒雖對于CRIPSR基因編輯技術在人類細胞的應用與推廣發(fā)揮了重要作用，但珍妮弗·道德納和?，敿~埃勒·沙爾龐捷 二人在該領域所取得的成就更具有“開拓性”和“原創(chuàng)性”。

事實上，雖然CRIPSR基因編輯技術的專利歸屬曾在業(yè)界引發(fā)爭議，但兩位女性科學家——珍妮弗·道德納和埃瑪紐埃勒·沙爾龐捷始終被視為該領域“最具聲望的開拓者”。如果說，此后更多的科學家是向世界呈現了CRIPSR-Cas這把“基因剪刀”的更多功能和巨大潛能，展現了它到底可以如何“剪裁”包括人類在內所有生物體基因的可能，那么珍妮弗·道德納二人就是發(fā)現這把“剪刀”的人——她們將這把神奇鋒利的基因“剪刀”正式放在了世人面前，是一次“從無到有”的發(fā)現。

更精準、更簡單、更容易

“基因工具有著巨大的力量，它影響著我們所有人。它不僅徹底改變了基礎科學，還帶來了創(chuàng)新性的農作物，讓極具突破性的新醫(yī)學療法成為可能?！痹邳c評本次獎項時，諾貝爾化學委員會主席克萊斯·古斯塔夫森如是說。

▲CRISPR-Cas9基因編輯技術原理漢化版（圖源：hudsonalpha）

事實上，自從1970人類就開始嘗試“剪切”、“粘貼”重組基因編輯技術來改寫細胞。然而，彼時科研人員所使用的方法基于天然細菌酶，無法精準地靶向定位研究人員所需的特定基因序列，在“剪裁”基因時出現偏差并導致最后被改寫的基因結果無法預測。相比于此前的其它技術，CRISPR-Cas基因編輯技術不僅精準度高且“準入門檻”低，這種易用性為該技術贏得了更高的普及性，讓CRISPR-Cas基因編輯技術在全球各大實驗室中得以快速推廣。

自此，更多的科學家開始嘗試利用CRISPR-Cas基因編輯技術“修復各類基因損傷”，其研究范圍也快速從基礎細胞生物學、動物研究，發(fā)展到了對細胞性貧血、HIV等更為廣闊的人類疾病治療。

在該技術應用最為普遍的農業(yè)領域，研究人員利用CRISPR-Cas基因編輯技術改良了玉米、棉花等農作物的先天不足，讓基因經過“剪刀”修剪后的創(chuàng)新性農作物變得更抗蟲、更耐旱、更不易生??；在醫(yī)學上，一方面，科學家和醫(yī)生嘗試利用CRISPR-Cas基因編輯技術，“從骨子里”精準地幫助病人發(fā)現病因、治療疾病，這也為人類治療諸如癌癥、漸凍癥這些如今屬于“不治之癥”的疾病提供了希望和可能；另一方面，CRISPR-Cas基因編輯技術的出現也為人類抗擊疾病提供了更多的主動性——在突然來襲的疫病面前，該技術能幫助人類更快更精準地“剪”出“最可疑”的基因片段，方便科學家定點、高效地放大檢測“嫌疑對象”。

針對2020年肆虐全球的新型冠狀病毒，珍妮弗·道德納曾于2020年9月公開表示，CRISPR-Cas基因編輯技術的三大優(yōu)勢——能提供更直接的RNA檢測、能更簡單地被改寫以應對病毒的突變、能更容易地批量制造相關檢測設備，將有望為人類抗擊新型冠狀病毒提供更加強有力的支持。

“如果你要問我為什么認為公眾應該多多支持哪些以興趣為驅動的科學研究，那么我要說，其原因就在于這（以興趣為驅動）才是科學的本質。畢竟，我們永遠無法預測未來的走向”，珍妮弗·道德納說。

參考資料：

https://www.statnews.com/2022/02/28/uc-berkeley-loses-crispr-patent-case-invalidating-licenses-it-granted-gene-editing-companies/

https://www.fiercebiotech.com/biotech/editas-shares-boosted-patent-office-rules-favor-broads-crispr-patents https://www.synthego.com/blog/gene-editing-nobel-prize

https://news.berkeley.edu/2020/10/07/jennifer-doudna-wins-2020-nobel-prize-in-chemistry/

https://techcrunch.com/2020/09/17/jennifer-doudna-sees-crispr-gene-editing-tech-as-a-swiss-army-knife-for-covid-19-and-beyond/

https://www.quantamagazine.org/2020-nobel-prize-in-chemistry-awarded-for-crispr-to-charpentier-and-doudna-20201007/

出品：科普中央廚房

監(jiān)制：北京科技報 | 北科傳媒

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