首例豬心移植患者去世｜豬心跳動兩個月，他經(jīng)歷了什么？

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豬心臟移植，凝結著人類的不懈努力

目前，器官移植已經(jīng)被社會普遍接受，它是解決很多終末期器官功能衰竭問題非常有效的手段，使成千上萬生命垂危的病人擺脫了死亡陰影，并得以延續(xù)生命。

“隨著有效安全的免疫抑制劑在臨床的推廣使用，器官移植工作開展得越來越普及，特別是心肝腎的移植數(shù)量更是逐年遞增?！北本┐髮W第三醫(yī)院普外科主任醫(yī)師修典榮說。

但遺憾的是，國內外器官移植的缺口巨大。

以美國為例，每年有12萬余人等待器官移植，但只有3萬人可獲得器官移植，每天有21人因沒有可供移植器官而死亡。

我國的相關數(shù)據(jù)更嚴重，我國每年有超過30萬人的器官出現(xiàn)衰竭并伴隨有移植手術需求，但每年僅有約1萬人能夠接受移植手術。

華中科技大學生命倫理學研究中心執(zhí)行主任雷瑞鵬、中國社科院哲學研究所研究員邱仁宗曾在《中國科學報》撰文指出：二十世紀的二三十年代和六七十年代，歐美各國大多數(shù)異種移植都曾以猩猩或狒狒作為動物源，用于器官移植，但均以失敗告終，存活效果極差。而且用靈長類動物做移植器官來源，費用非常昂貴，難以推廣應用。

于是，科學家想到用豬的器官作為異種移植來源。陳忠華表示，因豬的器官大小，比如心臟、腎臟、肝臟等與人類相似，有可能發(fā)揮類似的功能替代作用。而且豬是經(jīng)濟型可量產(chǎn)動物，因此被視作理想的器官供體來源。

基因編輯，是讓豬心臟等異種器官移植得以成功的基礎。

通過基因編輯，可以讓豬心臟更加「接近」于人類心臟，以避開盡可能多的排斥反應，順利長期存活下來。

第一步，敲除超急性排斥靶點。

跟進目前披露的一些信息來看，這顆基因編輯的豬心臟應該至少敲除了 α-gal（α-半乳糖苷酶）基因，這是引起超急性排斥反應的重要靶點。

其他有可能敲除的還包括 CMAH 基因、β4GalNT2 基因、ASGR1基因等，它們所表達的蛋白，可能迅速被受體的免疫細胞識別并攻擊，引起反應危及受體生命。

第二步，敲除潛伏的病毒相關基因。

比如豬內源性逆轉錄病毒（PERV）類似于 HIV 病毒，它會將自己的遺傳信息轉化為 DNA，整合到受體的基因中，實現(xiàn)永久性的潛伏。一旦條件允許，這段基因就會開始轉錄、翻譯，最后包裝成成品病毒，感染受體使其患病。跟 HIV 感染一樣無法完全治愈。

感謝楊璐菡博士的工作，自2015年起通過「基因剪刀」，CRISPR-Cas 9 技術可以越來越成熟、完全地剪掉豬基因中的前病毒。

第三步，引入部分人類基因。

一些人類基因也可以導入基因編輯動物的基因組中，例如人CD55 、人CD59，這兩個都是重要的人補體抑制因子，這種因子可以理解為天然的抑制免疫調節(jié)劑，可減少超急性排斥反應和炎性反應的發(fā)生，保護異種移植組織器官。

以上就是目前已經(jīng)成熟并且披露過的用于異種器官移植的技術進步。

不過，排斥反應除了超急性，還有急性和慢性，其中急性主要是人類同種器官移植排斥反應相關的 ABO 血型和 HLA 復合體介導的，要解決這些，涉及到的基因位點就更多了，并且還有不確定性。

這次的豬心臟移植是不是用到了其他基因編輯技術還有待后續(xù)公布。

不可否認的是，這次嘗試，又朝著實用化基因編輯動物器官人體移植的目標，跨進了一大步，我們這一代人大概率是要見證這個技術實現(xiàn)實用化的。

只是我們還要對這種進步抱有審慎的態(tài)度，等待很多技術細節(jié)的公布，比如最重要的幾點：

患者直接死因是什么？感染？排斥？藥物引起的器官衰竭？

編輯的基因都有哪些？分別負責什么功能？

患者機體對異種器官的免疫攻擊有多嚴重？

這些謎題解開將寄希望于幾個月后學術期刊上的嚴肅報道?；蛟S會有尸檢、心臟組織切片檢查、免疫學檢查和詳細的病史信息。搞清楚了它們，才能知道這一步到底向前邁了多遠。

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如何應對排異反應

本來同種異體器官移植就存在排異反應，而異種移植產(chǎn)生的排異反應，只會更令人擔心。

移植后的前48小時，被稱為超急性排斥期，被移植的器官可能會發(fā)生缺血或壞死?？上驳氖?，接受移植的患者安全度過了這“奪命”的48小時。盡管他依然用ECMO設備維持著心肺功能，但被移植的豬心臟已經(jīng)開始正常跳動，醫(yī)療團隊會幫助患者逐漸脫離輔助機器。

人與人之間的器官移植存在傳播疾病的風險，豬心臟進入人體后，也可能會將豬攜帶的病原體傳遞給人，使人患病。為狒狒進行豬心臟移植的研究中，有狒狒術后因感染豬巨細胞病毒而死亡。

對于大多數(shù)豬的病毒、細菌和真菌，可以通過檢測與挑選、控制繁殖條件、早期斷奶和胚胎移植等消除。然而，豬內源性逆轉錄病毒可整合到豬基因組中，滅活難度更大。

而順利度過超急性排斥期的患者，還會面臨在移植后數(shù)天至數(shù)周內，可能會發(fā)生的更為復雜和嚴重的細胞性移植物排斥反應。免疫系統(tǒng)會全家出動攻擊“外來的不速之客”。不過，隨著基因工程領域的發(fā)展，科學家正在一步步攻克異種移植的免疫排斥問題。

相對于心臟和腎臟，豬肝移植更難進行，因為涉及的異種排斥相關分子機制更為復雜，血栓性微血管病和凝血病似乎更嚴重。目前，豬肝移植物的存活時間在狒狒中約為一個月。豬肺是受凝血功能障礙損害最嚴重的器官，近期，接受基因編輯豬肺移植的靈長類動物存活時間約為半個月。另外，以移植治療糖尿病、帕金森病等疾病的研究也在進行中。

因此，心臟和腎臟可能是最先用于臨床異種移植的兩個實體器官，其他器官的移植在應用到人體之前，可能需要進一步的基因工程和免疫抑制治療調整。

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致敬探索者

值得關注的是，挽救無數(shù)人生命的器官移植，最大的制約問題之一就在于供體器官的極度短缺。這也使得科學家們長期嘗試著異種器官移植。而在異種心臟移植方面，早在1964年，美國密西西比大學醫(yī)院的James Hardy博士首次將黑猩猩的心臟移植到人體。

美國得克薩斯大學西南醫(yī)學中心助理教授吳軍曾表示，人類器官移植是現(xiàn)代醫(yī)學的一個很重要的發(fā)展，通過將生病壞死的器官移除，用健康有活力的器官替代，可以使有生命危險的病人再次獲得生機。

“當前社會背景下，器官移植最重要的制約不是技術，而是器官來源?！彼忉尩剑鞴傩枰陔x開母體一定時間內重新移入新的生命體內才有可能存活，而大多數(shù)意外死亡事件必須在生前簽訂捐贈協(xié)議，并且個體沒有重大疾病，這些苛刻的條件使我們很難獲得可以更換的器官來源。

其理想之一即希望通過干細胞技術，獲取有功能性的獨立的人體器官，從而為需要器官移植的患者提供合法有效的器官來源?！爱斎唬@個只是終極目標，這條路目前看起來還任重道遠。”

完成手術的團隊。手術于當?shù)貢r間1月7日在馬里蘭州醫(yī)學院進行。|馬里蘭大學醫(yī)學院

2020年，中國器官移植發(fā)展基金會理事長黃潔夫曾公開表示，每年因終末期器官衰竭而苦苦等待器官移植的患者約有 30 萬人，而每年器官移植數(shù)量僅約 2 萬例，移植的缺口很大。

「器官移植目前是挽救終末期器官衰竭患者的重要醫(yī)療手段，但沒有捐獻就沒有移植?！?/strong>