Science封面：20年后，人類基因組計劃終于完整了

本周五，最新一期 Science 雜志同時發(fā)表了六篇文章，并以封面形式介紹了人類基因組計劃的最新成果。這也是時隔二十多年后，人類基因組計劃的全新里程碑：一份更完整的人類基因組。

二十多年前完成的人類基因組計劃，其實遺漏了大約 8%的 DNA 序列。這些遺漏的部分，主要是 DNA 序列高度重復的染色體中間部分的著絲粒、末端的端粒（在很大程度上之前被視為垃圾）。二十多年來，研究人員認為，這些區(qū)域可能在進化和疾病中發(fā)揮關鍵作用。

在這次發(fā)表的最新成果中，由大約 100 名科學家組成的團隊首次完成了對整個人類基因組的完整測序，并將完整結(jié)果發(fā)表在 Science 雜志上。

研究人員表示，完成完整的人類基因組測序是一項重要科學成就，為了解人類 DNA 提供了首個全面視角。這些最基本的信息將增進對人類基因組所有細微功能差別的了解，促進對人類疾病的基因研究。

生命科學的“登月計劃”

人類基因組計劃（Human Genome Project, HGP）是一項規(guī)模宏大，跨國跨學科的科學探索工程。其宗旨在于測定組成人類染色體（指單倍體）中所包含的 30 億個堿基對組成的核苷酸序列，從而繪制人類基因組圖譜，并且辨識其載有的基因及其序列，達到破譯人類遺傳信息的最終目的。

人類基因組計劃由美國科學家于 1985 年率先提出，于 1990 年正式啟動的。美國、英國、法國、德國、日本和我國科學家共同參與了這一預算達 30 億美元的人類基因組計劃。截止到 2003 年 4 月 14 日，人類基因組計劃的測序工作已經(jīng)完成。其中，2001 年人類基因組工作草圖的發(fā)表被認為是人類基因組計劃成功的里程碑。

人類基因組計劃與曼哈頓原子彈計劃和阿波羅計劃并稱為三大科學計劃，是人類科學史上的又一個偉大工程，被譽為生命科學的“登月計劃”。

人類基因組分布在 23 對染色體中，由超過 60 億個單獨的 DNA 堿基組成，與黑猩猩等其他靈長類動物的數(shù)量大致相同。為了讀取基因組，科學家首先將所有 DNA 切成數(shù)百到數(shù)千個字母長的片段，然后測序機器讀取每個片段中的單個字母，然后再試圖以正確的順序組裝這些字母，就像拼一個復雜的拼圖一樣。

（來源：Pixabay）

但是，這里面的一個挑戰(zhàn)是基因組的某些區(qū)域一遍又一遍地重復相同的字母。重復區(qū)域包括著絲粒，這是將兩條染色體連接在一起并在細胞分裂中起關鍵作用的部分，以及為細胞蛋白質(zhì)工廠提供指令的核糖體 DNA。還有其他重復部分包括可能幫助物種適應環(huán)境的新基因。

正是由于這些DNA的重復，使得在人類基因組測序時無法以正確的順序組裝一些 DNA 片段。另一個障礙是，大多數(shù)細胞包含兩個基因組——一個來自父親，一個來自母親。當研究人員試圖組裝所有片段時，來自每個親本的序列可能混合在一起，從而掩蓋了每個單獨基因組中的實際變異。

雖然人類基因組計劃在 2003 年取得了巨大成功，但實際上，離最終的勝利還差一點點。由超過 8% 的基因組并沒有被解讀，這些缺失的部分包含高度重復的序列，并在很大程度上被視為“垃圾”。

但實際上并非如此，華盛頓大學霍華德休斯醫(yī)學研究所（HHMI）研究員 Eichler 說， “事實證明，我感興趣的許多地區(qū)都在缺口中?！?/p>

首個完整的人類基因組

隨著基因測序技術(shù)的快速發(fā)展，科學家們意識到，最新的測序儀擁有一次準確讀取上百萬堿基 DNA 片段的能力，這為最終解決基因組難題打開了大門。

于是，由美國國家人類基因組研究所、加利福尼亞大學圣克魯斯分校、華盛頓大學等機構(gòu)研究人員領銜的國際科研團隊組成“端粒到端粒聯(lián)盟（T2T）”，對人類基因組進行完整的、無間隙測序。

研究人員表示，人類基因組含有約 30 億個 DNA（脫氧核糖核酸）堿基對，完成這些堿基對的完整、無間隙測序?qū)τ诹私馊祟惢蚪M變異全譜、掌握基因?qū)δ承┘膊〉挠绊懼陵P重要。

（來源：Pixabay）

在《科學》雜志發(fā)表的六篇論文中，研究人員還深入尋找了生命基因天數(shù)的生物學意義。例如，研究團隊在著絲粒和其它預期發(fā)現(xiàn)了出乎意料的高水平遺傳變異。

共同領導 T2T 工作的 Miga 表示，這些數(shù)據(jù)為研究著絲粒提供了新時代的基礎，科學家們現(xiàn)在將能夠探索這些新發(fā)現(xiàn)的變異，如何導致疾病，以及著絲粒 DNA 如何隨著時間變化。

研究結(jié)果還揭示了基因變異的更復雜模式，這有助于解釋人類的快速進化，也有助于創(chuàng)造人類物種。研究人員解釋，完整的基因組序列表明，一些與更大的大腦相關的基因是高度可變的。一個人可能有十個特定基因的拷貝，而其他人可能只有一兩個。

研究人員表示，單個基因組的成功完成并不是硬道理。聯(lián)盟成員已經(jīng)在努力對一個基因組進行測序，該基因組具有從每個父母那里繼承的不同染色體。他們還開始了一項泛基因組工作，以讀取來自世界各地的數(shù)百人的整個 DNA 序列?！澳繕耸莿?chuàng)建盡可能完整的人類基因組，代表更多的人類多樣性?！痹擁椖柯?lián)合負責人 Jarvis 解釋道。

參考資料：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.abj5089

https://www.science.org/doi/10.1126/science.abj6965

https://www.science.org/doi/10.1126/science.abj6987

https://www.science.org/doi/10.1126/science.abk3112

https://www.science.org/doi/10.1126/science.abl4178

https://www.science.org/doi/10.1126/science.abl3533

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