疫情當(dāng)下，這顆“銀色子彈”能否打破病毒陰影？

4月3日上午，人民日?qǐng)?bào)社《健康時(shí)報(bào)》在官微上發(fā)布了“8省市已用上輝瑞新冠口服藥，患者病毒載量明顯下降”(1)的新聞，稱普通型和輕型患者服用了5天療程的Paxlovid后，“病毒載量明顯下降，出院時(shí)間可縮短至5-7天?！边@一消息無疑為國(guó)內(nèi)當(dāng)前嚴(yán)峻的抗疫形勢(shì)增添了振奮人心的亮色。澎湃新聞、環(huán)球時(shí)報(bào)、財(cái)經(jīng)網(wǎng)等各大媒體也紛紛轉(zhuǎn)載了這一消息。

但是，這篇新聞中寫道，除了防止輕癥、中癥患者的病情向重癥發(fā)展之外，“該藥物還可以為高風(fēng)險(xiǎn)崗位的醫(yī)護(hù)人員提供預(yù)防保護(hù)”，這可能代表了很多非專業(yè)人士的認(rèn)識(shí)誤區(qū)。

Paxlovid的抗病毒原理是其主要成分（化合物PF-07321332）可以抑制病毒的蛋白酶活性，干擾病毒復(fù)制過程，從而達(dá)到抗病毒效果。所以，Paxlovid針對(duì)的是病毒本身，而不是增強(qiáng)人的免疫力。在體內(nèi)沒有新冠病毒的情況下服用，藥物會(huì)被正常代謝清除；等病毒真的入侵人體了，也許之前攝入的藥已經(jīng)完全代謝、無法再起到任何抗病毒的作用。因此，Paxlovid無法預(yù)防、只能針對(duì)輕癥治療。

事實(shí)上，打開藥品的官方頁面(2)就會(huì)彈出：

限制用藥的情況：

PAXLOVID 未被授權(quán)用于嚴(yán)重或危重 COVID-19住院患者的初始治療

PAXLOVID 未被授權(quán)用作新冠病毒的暴露前或暴露后預(yù)防（即不用作預(yù)防COVID-19）

PAXLOVID 未被授權(quán)使用超過連續(xù) 5 天

2021年11月輝瑞公布Paxlovid三期臨床結(jié)果之后，《返樸》曾刊文詳解了該藥的作用機(jī)理和研發(fā)歷程。今日重刊，以供回顧。

撰文 | 汪汪

自新冠疫情暴發(fā)開始，人們就一直在曾經(jīng)獲批的藥物中尋找有效的抗病毒藥物，迄今為止，針對(duì)新冠病毒的小分子研究，已有超過500條藥物研究數(shù)據(jù)以及400多項(xiàng)臨床試驗(yàn)，其中絕大多數(shù)研究對(duì)象為已批準(zhǔn)的藥物，可惜老藥新用的收效甚微，并沒有出現(xiàn)令人滿意的結(jié)果。雖然吉利德公司（Gilead）開發(fā)的瑞德西韋（Remdesivir）顯示了一定的療效，但是因?yàn)樾枰o脈給藥，限制了其早期應(yīng)用，在需要住院的病人中療效有限 （詳見《“人民的希望”尚未成真：瑞德西韋仍待驗(yàn)證》）。還有一些新型的口服藥物已經(jīng)取得積極的臨床試驗(yàn)結(jié)果或者正在進(jìn)行臨床實(shí)驗(yàn)，比如作用于病毒 RNA 聚合酶的核苷類藥物莫那匹韋和 AT-527[1]。

2021年11月5日，輝瑞公司（Pfizer）公布了其研發(fā)的新冠口服藥物Paxlovid的三期臨床研究結(jié)果，顯示輕中度新冠患者在確診三天內(nèi)服用該藥，其住院或死亡風(fēng)險(xiǎn)可降低約89%。Paxlovid的表現(xiàn)可以媲美新冠中和抗體的治療效果，也顯著優(yōu)于前幾日在英國(guó)獲批上市的默沙東公司研發(fā)的廣譜抗病毒藥物莫那匹韋（Molnupiravir）。這一消息引起了人們的廣泛關(guān)注，有媒體稱Paxlovid為對(duì)付新冠感染的“銀色子彈”（silver/magic bullet）。

新冠病毒的刺突蛋白仍在不斷變異，令世界不得安寧?！般y色子彈”能為人類打破這片可怖的陰影嗎？

答案，可能藏在這款小分子抗病毒藥物的研發(fā)歷程中。

撥開迷霧，尋找可成藥靶點(diǎn)

在新冠病毒出現(xiàn)以后，科學(xué)家們以非?？斓乃俣冉馕隽瞬《镜幕蛐蛄幸约敖Y(jié)構(gòu)，為后續(xù)疫苗的設(shè)計(jì)和抗病毒藥物的研發(fā)打下了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)?，F(xiàn)在我們知道，新冠病毒是一種具有包膜的單正鏈RNA病毒，如圖1所示，它由病毒RNA和四種結(jié)構(gòu)蛋白組成：

圖1 SARS-CoV-2 及其結(jié)構(gòu)蛋白示意圖[2]

① 刺突蛋白(Spike protein, S)主要負(fù)責(zé)與宿主細(xì)胞受體結(jié)合，介導(dǎo)病毒的入侵；

② 包膜蛋白(Envelope, E)

③ 膜蛋白(Membrane protein, M)，包膜蛋白和膜蛋白主要參與病毒復(fù)制裝配和出芽過程；

④ 核衣殼蛋白(Nucleocapsid protein, N) 包裹病毒基因組，形成核蛋白復(fù)合體。

在病毒進(jìn)入宿主細(xì)胞后，它會(huì)分解釋放出病毒RNA，病毒RNA借由宿主細(xì)胞中的核糖體翻譯成為兩條多聚蛋白pp1a和pp1ab，這兩條多聚蛋白就像是整盒包裝的拼圖，還不能發(fā)揮作用，需要在3CL蛋白酶和PL蛋白酶作用下拆裝再重組，以形成具有功能的結(jié)構(gòu)蛋白。用專業(yè)的話說，就是蛋白酶催化完成分子內(nèi)水解，切割產(chǎn)生多個(gè)非結(jié)構(gòu)蛋白，組成復(fù)制-轉(zhuǎn)錄復(fù)合物，以完成后續(xù)基因組的復(fù)制和結(jié)構(gòu)蛋白的合成過程（圖2）。

圖2 SARS-CoV-2 感染宿主細(xì)胞循環(huán)示意圖[2]

在這個(gè)過程中，3CL蛋白酶（3C-like protease）負(fù)責(zé)多聚蛋白11個(gè)位點(diǎn)的切割,以產(chǎn)生對(duì)病毒生存、繁殖非常重要的結(jié)構(gòu)蛋白，因此又被稱為主蛋白酶（Mpro）。我們可以設(shè)想，如果我們?cè)O(shè)計(jì)的小分子藥物可以抑制3CL蛋白酶的活性，那我們就可以干擾病毒復(fù)制過程，達(dá)到抗病毒的效果[2]。科學(xué)家們當(dāng)然也想到了這一點(diǎn)，因此當(dāng)前對(duì)3CL蛋白酶抑制劑的研究非常熱門。

過去，針對(duì)其他病毒進(jìn)行小分子藥物設(shè)計(jì)時(shí)，病毒蛋白酶也是非常重要的靶點(diǎn)。比如治療人類免疫缺陷 (HIV) 和丙型肝炎 (HCV) 病毒的小分子口服療法都曾以蛋白酶為靶點(diǎn)進(jìn)行藥物研發(fā)[3]。此外，最近的研究證明了口服3CL蛋白酶抑制劑在SARS-CoV-2感染的轉(zhuǎn)基因小鼠模型中的藥理活性[4]。這些都證明，3CL蛋白酶抑制劑具有非常大的潛力，可以成為抗病毒藥物。

2020年4月，楊海濤、饒子和團(tuán)隊(duì)報(bào)道了新冠病毒 3CL蛋白酶與其抑制劑N3的晶體結(jié)構(gòu)[5]。該蛋白酶為同源二聚體，每個(gè)單體由三個(gè)結(jié)構(gòu)域組成（圖3），在結(jié)構(gòu)域Ⅰ和結(jié)構(gòu)域Ⅱ之間形成底物結(jié)合口袋，底物結(jié)合口袋中，Cys-145和His-41形成催化二聯(lián)體，能夠結(jié)合并切割多聚蛋白。

圖3. SARS-CoV-2 3CL蛋白酶與抑制劑N3的晶體結(jié)構(gòu)[5]

3CL蛋白酶在不同屬冠狀病毒間高度保守，在人體內(nèi)沒有同源蛋白。這意味著將其作為藥物靶點(diǎn)進(jìn)行抑制劑設(shè)計(jì)，不太可能“誤傷”其他蛋白，可以達(dá)到較高的安全窗口或者治療指數(shù)。

總的來說，由于3CL蛋白酶在病毒生存與繁殖過程中起著關(guān)鍵作用，而且與已知的人體內(nèi)的蛋白酶沒有顯著的同源性，因此其抑制劑具有較好的選擇性與安全性預(yù)期。并且，它不像疫苗或單克隆抗體藥物那樣，無法預(yù)防刺突蛋白的變體（新冠病毒的變異株層出不窮且具有極大威脅性），新冠病毒的3CL蛋白酶抑制劑已經(jīng)成為非常有潛力、且具有代表性的小分子抗病毒藥物設(shè)計(jì)思路，可用于設(shè)計(jì)抗病毒口服藥物，治療 COVID-19。

從SARS到SARS-CoV-2

2002年，SARS暴發(fā)。為應(yīng)對(duì)疫情，輝瑞公司基于過去的工作研發(fā)出了化合物PF-00835231（圖4）。在探索這個(gè)化合物抗SARS-CoV-1的機(jī)制時(shí)，科研人員采用基于熒光共振能量轉(zhuǎn)移 (FRET) 的底物裂解實(shí)驗(yàn)，將其篩選確定為SARS-CoV-1 的3CL蛋白酶抑制劑。不過，SARS來得快去得快，隨著2003年非典疫情結(jié)束，PF-00835231的研發(fā)計(jì)劃就此擱淺[6]。

2020年初，新冠疫情在全球暴發(fā)，肆虐至今。大量的研究表明，引起新冠病毒病COVID-19的罪魁禍?zhǔn)譙ARS CoV-2與2002年引起SARS的SARS CoV-1具有密切的相關(guān)性——兩種SARS冠狀病毒基因組都編碼兩個(gè)重疊的多聚蛋白，在對(duì)冠狀病毒復(fù)制至關(guān)重要的翻譯后加工步驟中，它們?cè)谔囟ㄎ稽c(diǎn)都被3CL蛋白酶切割。更為重要的是，而這兩種病毒的3CL蛋白酶在與底物結(jié)合的催化域中的序列100%相同，這意味著對(duì)SARS-CoV-1 3CL蛋白酶有抑制作用的小分子對(duì)SARS-CoV-2 3CL蛋白酶應(yīng)該也有抑制作用。

于是，輝瑞重新?lián)炱鸹衔颬F-00835231，推測(cè)其對(duì)SARS-CoV-2 的3CL蛋白酶也具有很好抑制效果。后續(xù)的研究結(jié)果證實(shí)了輝瑞科學(xué)家們的猜想，PF-00835231 表現(xiàn)出對(duì)SARS-CoV-2 3CL蛋白酶的強(qiáng)效抑制效果（抑制常數(shù) (Ki) = 0.271 nM）。

如圖4的數(shù)據(jù)第一行所示，PF-00835231具有優(yōu)良的抗病毒活性和代謝穩(wěn)定性，但其滲透性和口服利用度較低，因此很難進(jìn)行口服給藥，目前PF-00835231 的臨床實(shí)驗(yàn)在采用它的磷酸鹽前藥形式 (PF-07304814) 作為 COVID-19 住院患者的靜脈治療選擇[8]。

化合物改造

為了開發(fā)出適合口服的藥物，輝瑞開始對(duì)化合物PF-00835231進(jìn)行改造[7]。

一開始，我們先將PF-00835231稱為“化合物1”。

科研人員首先考慮的是改善分子口服生物利用度，也就是提升藥物進(jìn)入體循環(huán)的程度。由于氫鍵供體較多往往會(huì)導(dǎo)致口服生物利用度較差，因此科研人員首先將化合物1的α-羥甲基酮改為氰基，得到化合物2；又在2的基礎(chǔ)上同時(shí)引入氮雜雙環(huán)和苯并噻唑，得到化合物3。

此時(shí)，相較于化合物1而言，2的口服利用度和胃腸道吸收的口服劑量分?jǐn)?shù)都有了顯著提高；化合物3的被動(dòng)吸收滲透性也明顯增強(qiáng)，但2，3的抗病毒活性相較于1又都有明顯下降。

從分子與蛋白的結(jié)合模式分析可以看出（圖5C），化合物3有效地填充了由 Met49、Met165 和His41 形成的親脂性口袋，但不能與Gln189形成有效的氫鍵（如圖5C所示），同時(shí)導(dǎo)致其活性遠(yuǎn)不如1。而且與化合物1相似，研究人員觀察到這兩個(gè)分子中的吲哚片段并沒有很好地占據(jù)口袋。

因此研究人員進(jìn)一步對(duì)3進(jìn)行了結(jié)構(gòu)改造，將吲哚片段改為甲基磺酰胺結(jié)構(gòu)，得到了化合物4。相對(duì)于1和3，4可以與Gln189和Glu166都形成氫鍵，表現(xiàn)出更好的蛋白結(jié)合力、抗病毒活性和口服吸收效果。

圖5.（A）SARS-CoV-2-3CL蛋白酶與化合物1的共晶結(jié)構(gòu)。（B）化合物3的雙環(huán)模型與脯氨酸分子的構(gòu)象疊加。（C）化合物3有效地填充了由 Met49、Met165 和His41 形成的親脂性口袋，但不能與Gln189形成有效的氫鍵。（D）化合物4可以與Gln189和Glu166形成氫鍵。（E）臨床候選 PF-07321332（化合物6）與 SARS-CoV-2-3CL蛋白酶結(jié)合的共晶結(jié)構(gòu)。(F) Cys145與化合物6的氰基形成可逆共價(jià)結(jié)合。[7]

在化合物4的基礎(chǔ)上，研究者進(jìn)一步對(duì)結(jié)構(gòu)進(jìn)行優(yōu)化，通過將甲基磺酰胺片段替換為三氟乙酰胺，得到了化合物5?；衔?和4對(duì)3CL蛋白酶抑制活性接近，但5在細(xì)胞模型中的抗病毒活性和滲透性都得到了顯著的提升，同時(shí)化合物5在老鼠和猴模型的測(cè)試中，展現(xiàn)出了較好的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。

最后，對(duì)5的結(jié)構(gòu)進(jìn)行簡(jiǎn)化，保留其關(guān)鍵作用片段，將5的苯并噻唑基團(tuán)替換為氰基，得到了化合物6，也就是此次改造所得到的臨床分子PF-07321332（見圖4最末行數(shù)據(jù)）。

化合物6相較于2-4，具有更好的抗病毒活性和更高的生物利用度。在化合物6與SARS-CoV-2-3CL蛋白酶的孵育實(shí)驗(yàn)中，研究人員發(fā)現(xiàn)，化合物6是可逆共價(jià)抑制劑，這意味著它比起一般的小分子共價(jià)抑制劑，脫靶帶來的毒性風(fēng)險(xiǎn)更低了。綜合考慮，化合物6具有結(jié)構(gòu)相對(duì)簡(jiǎn)單、便于工業(yè)生產(chǎn)放大合成、溶解性更好、制劑難度更低等優(yōu)點(diǎn)。因此。輝瑞最后選擇了化合物6作為臨床候選藥物進(jìn)行后續(xù)的開發(fā)。

除了可以抑制SARS-CoV-2-3CL蛋白酶的活性外，研究人員還發(fā)現(xiàn)化合物PF-07321332 具有廣泛抑制冠狀病毒3CL蛋白酶活性效果，包括 β 冠狀病毒 (SARS-CoV-2、SARS-CoV-1、HKU1、OC43、MERS ) 以及 α-冠狀病毒 (229E, NL63)；它還表現(xiàn)出了對(duì)HIV-1 蛋白酶（一種病毒性天冬氨酰蛋白酶）的抑制活性。

在經(jīng)過層層改造之后，科學(xué)家終于得到了具有更好抗病毒活性和更高生物利用度的化合物PF-07321332。綜合考慮，PF-07321332具有結(jié)構(gòu)相對(duì)簡(jiǎn)單、便于工業(yè)生產(chǎn)放大合成、溶解性更好、制劑難度更低等優(yōu)點(diǎn)，是一個(gè)非常有前景的臨床候選化合物。

藥理學(xué)評(píng)價(jià)與基于藥代性質(zhì)的改造

在得到化合物6，也就是PF-07321332后，科研人員用兩種與病理相關(guān)的細(xì)胞模型評(píng)估了PF-07321332的體外抗病毒活性：表達(dá)ACE2的人腺癌來源的肺泡基底上皮細(xì)胞（A549）和分化正常的人支氣管上皮細(xì)胞（dNHBE）。兩種細(xì)胞模型的結(jié)果都表明，PF-07321332對(duì)病毒復(fù)制有強(qiáng)烈抑制效果。

細(xì)胞水平評(píng)價(jià)之后，輝瑞進(jìn)行了體內(nèi)藥效評(píng)價(jià)。

實(shí)驗(yàn)人員使用小鼠適應(yīng)SARS-CoV-2的動(dòng)物模型，評(píng)估PF-07321332的體內(nèi)抗病毒活性，結(jié)果證明，在之前體外實(shí)驗(yàn)觀察到的抗病毒濃度下，它在體內(nèi)也可以有效降低感染鼠肺部病毒濃度，同時(shí)能夠明顯改善感染小鼠的多灶性肺部病變，這為化合物進(jìn)一步向臨床應(yīng)用開發(fā)提供了有效依據(jù)。

另外，研究人員繼續(xù)探究了化合物的臨床前安全性和藥物代謝特征。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，化合物PF-07321332具有較高的安全性和選擇性，在體外的遺傳毒性研究中，未顯示出致突變或致裂變的毒性。在猴口服給藥的模型中，化合物的生物利用度相對(duì)較低，這是因?yàn)椋闻K內(nèi)的細(xì)胞色素 P450 3A4酶（簡(jiǎn)稱CYP3A4）會(huì)氧化外源有機(jī)小分子，以便將其排出體外。這樣一來，就降低了口服藥物的利用度（很大部分被排出了）。另外，科研人員還觀察到，PF-07321332的多個(gè)位點(diǎn)會(huì)被肝微粒體中的CYP3A4氧化代謝。這些研究表明，CYP3A4對(duì)PF-07321332代謝的影響至關(guān)重要，

因此，研究人員使用CYP3A4的抑制劑Ritonavir（RTV）作為共同給藥，來改善PF-07321332的治療效果。這個(gè)策略也是借鑒了以往的抗病毒藥物給藥策略，因?yàn)镽TV是幾個(gè)上市的蛋白酶抑制劑（如darunavir和lopinavir）的藥物代謝動(dòng)力學(xué)增強(qiáng)劑[9]，它能使CYP3A4失活，減小主要抗病毒藥物的代謝清除率，改善藥物的生物利用度與藥代動(dòng)力學(xué)。

圖6 PF-07321332的臨床前毒理學(xué)和健康受試者單次遞增劑量暴露研究。（A）每天給藥一次PF-07321332的大鼠口服毒代動(dòng)力學(xué)暴露（第14天）。（B）每天給藥兩次PF-07321332的猴子口服毒代動(dòng)力學(xué)暴露（第15天）。（C）成人口服150mg PF-07321332和250mg PF-07321332+RTV的血漿濃度變化。（D）成人口服250mg PF-07321332和100mg RTV在12小時(shí)內(nèi)的血漿濃度 。[7]

研究人員繼續(xù)在健康受試者中，對(duì)PF-07321332單獨(dú)給藥和與RTV聯(lián)合用藥的安全性、耐受性和藥代動(dòng)力學(xué)進(jìn)行了隨機(jī)、雙盲、安慰劑控制研究試驗(yàn)。在每一個(gè)測(cè)試劑量中，隨機(jī)安排4位受試者接受積極治療，2位接受安慰劑治療。結(jié)果表明PF-07321332 具有較高的安全性及耐受性，當(dāng)與 RTV 共同給藥時(shí)，口服血漿濃度得到了顯著增加且遠(yuǎn)高于SARS-CoV-2抗病毒的EC90 值（圖6C，6D）。

種種結(jié)果表明，PF-07321332是一種可被口服吸收的SARS-CoV-2關(guān)鍵蛋白酶的抑制劑，具有非常好的體外抗病毒活性和優(yōu)異的靶外選擇性，以及較高的安全性，與 RTV 共同給藥時(shí)，展示出了極佳的抗病毒效果和臨床應(yīng)用前景。因此，輝瑞推出了由Ritonavir和化合物PF-07321332組合而成的復(fù)方抗病毒藥物Paxlovid，進(jìn)行后續(xù)臨床II/III 期研究。

11月5日，輝瑞公布了其新冠口服藥物Paxlovid（化合物PF-07321332）的三期臨床結(jié)果，數(shù)據(jù)表明，輕中度新冠患者在確診三天內(nèi)服用該藥，住院或死亡風(fēng)險(xiǎn)可降低約89%?；诜e極的臨床結(jié)果，獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會(huì)建議提前結(jié)束臨床試驗(yàn)，并向監(jiān)管部門提交Paxlovid的上市申請(qǐng)。在結(jié)果公布的當(dāng)天，輝瑞總裁Albert Bourla在一份聲明中表示：“Paxlovid的出現(xiàn)將是我們抗擊疫情中一個(gè)能夠‘扭轉(zhuǎn)局勢(shì)’的事件（a game-changer）。”負(fù)責(zé)該藥后期研發(fā)的一位輝瑞主管Annaliesa Anderson告訴《紐約時(shí)報(bào)》記者， “該結(jié)果比我們能夠夢(mèng)想到的最好的結(jié)果都好，希望該藥幫助我們回歸正常生活與終結(jié)疫情”。美國(guó)總統(tǒng)拜登也表示，該藥有望成為我們手中用于對(duì)抗新冠的一個(gè)有效工具[10]。

輝瑞于11月16日正式向美國(guó)FDA提交了緊急情況下的上市申請(qǐng)[11]。

結(jié)語

Paxlovid的研發(fā)起始于輝瑞在SARS期間的工作，綜合考慮結(jié)構(gòu)、藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)、給藥策略等多方面，經(jīng)由研究人員巧妙的改造和完備的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，最終得到了優(yōu)良的臨床效果。這是藥物化學(xué)家、藥理學(xué)家、與病毒學(xué)家多學(xué)科與研究組密切合作，遵循過往的經(jīng)驗(yàn)與積累的知識(shí)，依靠計(jì)算機(jī)輔助，對(duì)先導(dǎo)分子進(jìn)行成藥性設(shè)計(jì)與改造，最后取得成功的一個(gè)經(jīng)典案例。

新冠疫情暴發(fā)以來，科學(xué)家們馬不停蹄，從前期的疫苗到現(xiàn)在的小分子藥物，試圖使用各種手段來遏制疫情的持續(xù)發(fā)展。輝瑞Paxlovid的出現(xiàn)，如同mRNA技術(shù)為代表的有效疫苗出現(xiàn)一樣，很可能是人們抗疫過程中的一個(gè)標(biāo)志性與分水嶺事件。根據(jù)現(xiàn)有的數(shù)據(jù)，Paxlovid的出現(xiàn)，可以說是對(duì)付新冠病毒感染之特效藥，堪比青霉素對(duì)抗細(xì)菌感染，有很大的希望讓人們告別懼怕新冠感染的時(shí)代。因此，盡管疫情尚未結(jié)束，但我們依靠科學(xué)的力量在抗疫的道路上正取得一個(gè)又一個(gè)勝利與突破。通過控制傳染源（如一定程度的隔離），阻斷傳播途徑（口罩），保護(hù)易感人群（疫苗接種與有效的藥物），我們應(yīng)該能夠控制疫情，回歸正常的生活。

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[9] Cvetkovic RS, Goa KL. Lopinavir/ritonavir: a review of its use in the management of HIV infection. Drugs. 2003;63(8):769-802. doi:10.2165/00003495-200363080-00004

[10] https://www.nytimes.com/2021/11/05/health/pfizer-covid-pill.html

[11] https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer-seeks-emergency-use-authorization-novel-covid-19

參考資料

(1) https://weibo.com/jiankangshibaoblog?sudaref=cn.bing.com&display=0&retcode=6102&is_hot=1

(2) https://www.covid19oralrx-hcp.com/?source=google&HBX_PK=s_paxlovid+pharmacist&skwid=43700068281647622&gclid=CjwKCAjwrqqSBhBbEiwAlQeqGiRSlZkbRyJWhSoGJfgygLk0hh6ex3_348y-9qTKx-JhL6Iw2nJiiRoCWssQAvD_BwE&gclsrc=aw.ds

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