一劑科學(xué) | 癌癥免疫細(xì)胞療法的堅(jiān)實(shí)未來

癌癥細(xì)胞療法包括 CAR-T 療法和 TCR-T療法 ，可以被設(shè)計(jì)來尋找實(shí)體瘤的特異性靶點(diǎn)

2017 年，美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)了第一種嵌合抗原受體 T (CAR-T) 細(xì)胞療法，用于治療一種急性淋巴細(xì)胞淋巴瘤，也即白血?。ㄑ?。時(shí)任 FDA 專員斯科特·戈特利布說：“我們現(xiàn)在正在進(jìn)入醫(yī)學(xué)創(chuàng)新的新領(lǐng)域，能夠重新編程患者自身的細(xì)胞以攻擊致命的癌癥?！?/p>

全球目前已有八款 CAR-T 細(xì)胞療法現(xiàn)獲批上市，還有更多正在試驗(yàn)和開發(fā)中。研究人員還在開發(fā)依賴工程化 T 細(xì)胞受體 (TCR) 的潛在療法，這些療法采用類似于CAR-T技術(shù)的方法來開辟許多新目標(biāo)。

然而，對(duì)于圍繞TCR-T療法的熱情，有一個(gè)嚴(yán)重的局限性：大多數(shù)實(shí)體瘤仍然能負(fù)隅頑抗，而實(shí)體瘤占癌癥的絕大多數(shù)。僅在2020年，肺癌、結(jié)直腸癌、肝癌、胃癌和乳腺癌——這些實(shí)體瘤就在全球奪走了近500萬人的生命。

造成這種局限性的原因有兩個(gè)：①血癌細(xì)胞表面通常有著獨(dú)特的靶點(diǎn)，實(shí)體瘤則不然；②血癌細(xì)胞在血管系統(tǒng)中自由漂浮，使它們相對(duì)容易被捕獲。而實(shí)體腫瘤更難進(jìn)入，并且通常處于一種能夠抑制身體免疫反應(yīng)的微環(huán)境中。

盡管面臨這些挑戰(zhàn)，葛蘭素史克細(xì)胞和基因療法研發(fā)副總裁艾曼·沙拉比表示，實(shí)體瘤的細(xì)胞療法正在進(jìn)行中。

沙拉比在開發(fā)癌癥藥物方面擁有近 25 年的經(jīng)驗(yàn)。他說，為了在最初的進(jìn)展基礎(chǔ)上再接再厲，科學(xué)家們必須確定足夠的目標(biāo)靶點(diǎn)，并確保 T 細(xì)胞在與腫瘤接觸時(shí)保持活躍。這兩個(gè)障礙仍然很困難，但新的研究暗示了前進(jìn)的道路。

01：尋找腫瘤

細(xì)胞療法的成功在很大程度上都取決于其對(duì)癌細(xì)胞表達(dá)的特定分子靶標(biāo)的親和力。一類腫瘤靶標(biāo)被稱為腫瘤相關(guān)抗原（TAA）。CAR-T細(xì)胞和TCR-T細(xì)胞都可以被設(shè)計(jì)為使用特定的TAA來捕捉和消除細(xì)胞，盡管它們的實(shí)現(xiàn)方式略有不同。CAR-T細(xì)胞最常識(shí)別細(xì)胞表面自然表達(dá)的TAA，這是可接近的目標(biāo)。TCR-T細(xì)胞識(shí)別來自細(xì)胞內(nèi)人類白細(xì)胞抗原 (HLA) 系統(tǒng)所呈遞的細(xì)胞內(nèi)靶標(biāo)。該系統(tǒng)在其表面表達(dá)來自細(xì)胞內(nèi)部的TAA肽，就像救生員揮舞旗幟一樣。

雖然 TAA 在實(shí)體瘤中通常以高水平表達(dá)，但研究人員發(fā)現(xiàn)它們?cè)诜前┘?xì)胞中也經(jīng)常以低水平表達(dá)。這讓研究人員不得不追蹤僅針對(duì)腫瘤而非健康細(xì)胞的目標(biāo)。一個(gè)受到青睞的目標(biāo)是 NY-ESO-1（代表“紐約食管鱗狀細(xì)胞癌 1”）。NY-ESO-1 在許多種不同的實(shí)體癌中都有表達(dá)（如乳腺癌、卵巢癌、非小細(xì)胞肺癌等），但根據(jù)美國(guó)癌癥研究中心的肉瘤醫(yī)學(xué)專家尼塔·索瑪亞的說法，它很少在健康細(xì)胞中表達(dá)。

盡管 NY-ESO-1在20多年來一直被認(rèn)為是一種獨(dú)特的癌細(xì)胞靶點(diǎn)，并且進(jìn)行了許多研究來驗(yàn)證這一觀點(diǎn)，但一直以來的挑戰(zhàn)在于沒有人能夠開發(fā)出一種可以靶向該靶點(diǎn)并造成生物影響的方法。

現(xiàn)在情況發(fā)生了變化，科學(xué)家們明白了原因。索瑪亞最近參與了一項(xiàng)治療晚期滑膜肉瘤的研究，他表示，沒有人充分考慮過人類白細(xì)胞抗原 (HLA) 的作用。通常，要想識(shí)別目標(biāo)的TCR，它必須同時(shí)識(shí)別腫瘤抗原和HLA 的組合。但是有許多可能的抗原片段和多種HLA 亞型，從而形成多種組合。

腫瘤抗原與HLA亞型的排列組合

直到最近，研究人員只研究了一種與NY-ESO-1相關(guān)的組合。包括索瑪亞在內(nèi)的科學(xué)家們現(xiàn)在正致力于分離具有TCR的T細(xì)胞，這些 TCR 可識(shí)別 NY-ESO-1 和 HLA 系統(tǒng)的不同配置；還設(shè)計(jì)了可以只靶向 NY-ESO-1 的TCR-T細(xì)胞。無論是哪一條線——或兩者——都可能有一天會(huì)實(shí)現(xiàn)實(shí)體癌的TCR-T細(xì)胞療法。

02：在腫瘤中存活

在實(shí)體瘤中找到獨(dú)特的靶點(diǎn)只是成功的一半。一旦 T 細(xì)胞到達(dá)腫瘤，無論是CAR-T還是TCR-T細(xì)胞，它們都傾向于“罷工”，這種情況稱為T細(xì)胞耗竭。

T 細(xì)胞耗竭的原因尚不清楚，但科學(xué)家們不斷地了解這個(gè)過程。例如，一個(gè)研究團(tuán)隊(duì)最近揭示了細(xì)胞表面上與疲憊相關(guān)的一長(zhǎng)串分子。這似乎表明這種現(xiàn)象比以前想象的還要復(fù)雜。

T細(xì)胞也會(huì)疲勞

似乎有多種導(dǎo)致T細(xì)胞耗竭的途徑。賓夕法尼亞大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)了耗竭的四個(gè)階段，T細(xì)胞只會(huì)在最終階段失活。他們還發(fā)現(xiàn)，這些細(xì)胞表面的抑制性受體數(shù)量越多，其活性就越差。克勞斯納和其他人正在探索阻斷這些受體以保持T細(xì)胞活躍的方法。

在針對(duì)實(shí)體瘤時(shí)，這不是唯一可以保持T細(xì)胞活性的方法。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞 (Tregs) 可以提供另一個(gè)方向。Tregs能夠抑制其他T細(xì)胞的活性，在基于T細(xì)胞的治療過程中，一些分子途徑將Tregs吸引到腫瘤，這可能在T細(xì)胞耗竭中起了作用。來自包括Lyell在內(nèi)的多家生物技術(shù)公司的研究人員阻斷了該途徑的一部分，減少了腫瘤附近Tregs的數(shù)量，這可能會(huì)增加T細(xì)胞相關(guān)療法的效果。

雖然這項(xiàng)更基礎(chǔ)的科學(xué)影響可能需要一些時(shí)間才能從實(shí)驗(yàn)臺(tái)上轉(zhuǎn)化到臨床，但沙拉比說，最終的目標(biāo)很明確，而且即將到來：“我們希望更多士兵接受訓(xùn)練以殺死異物，例如癌細(xì)胞。我們希望它們活得更久，并且能在很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)持續(xù)的殺死癌細(xì)胞?！?/p>

參考資料：
[1] Sung H, Ferlay J, Siegel R L, et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J]. CA: a cancer journal for clinicians, 2021, 71(3): 209-249.[2] Winkler F, Bengsch B. Use of mass cytometry to profile human T cell exhaustion[J]. Frontiers in immunology, 2020, 10: 3039.[3] Beltra J C, Manne S, Abdel-Hakeem M S, et al. Developmental relationships of four exhausted CD8+ T cell subsets reveals underlying transcriptional and epigenetic landscape control mechanisms[J]. Immunity, 2020, 52(5): 825-841. e8.[4] Marshall L A, Marubayashi S, Jorapur A, et al. Tumors establish resistance to immunotherapy by regulating Treg recruitment via CCR4[J]. Journal for immunotherapy of cancer, 2020, 8(2).

排版：原能細(xì)胞-EAIS

編譯：原能細(xì)胞-EAIS

監(jiān)制：原能細(xì)胞-Julie