全球第二例“緩解”變“治愈”，戰(zhàn)勝艾滋病的曙光初露

造血干細(xì)胞移植來治愈艾滋病，近日得到可重復(fù)性驗(yàn)證，相關(guān)結(jié)果發(fā)表在頂級(jí)醫(yī)學(xué)期刊《柳葉刀·艾滋病病毒》上。

撰文/張?zhí)锟保▽谧髡撸?編輯/吉菁菁

當(dāng)?shù)貢r(shí)間3月10日，頂級(jí)醫(yī)學(xué)期刊《柳葉刀·艾滋病病毒》在線發(fā)表了英國(guó)劍橋大學(xué)醫(yī)學(xué)系教授古普塔（Ravindra Kumar Gupta）等人的最新成果。他們將一年前發(fā)表于《自然》（Nature）的一名HIV-1患者在造血干細(xì)胞移植后的病情評(píng)估從"長(zhǎng)期緩解（remission）"改為"治愈（cure）"。

▲在這項(xiàng)最新研究中，作者對(duì)患者病情改善的評(píng)估從'長(zhǎng)期緩解'改為了'治愈。（圖片來源：Lancet HIV）

從緩解到治愈，是一個(gè)艱難的過程，但是，這個(gè)過程得到了證明。而且，更有意義的是，這次被稱為"倫敦病人"的艾滋病治愈是對(duì)之前的"柏林病人"治愈的相互證明，意味著造血干細(xì)胞移植治愈艾滋病得到可重復(fù)性驗(yàn)證，盡管只有2例。

1995年，在德國(guó)柏林工作的美國(guó)人蒂莫西·布朗（Timothy Ray Brown）被確診為艾滋病。2006年，他又被診斷患了急性髓性細(xì)胞性白血?。ˋML）。因此，布朗面臨艾滋病和癌癥的雙重打擊，并且難以治療。在經(jīng)歷一次化療但癌癥還是復(fù)發(fā)后，主治醫(yī)生修特（Gero Huetter）向布朗建議用用骨髓移植來治療白血病。

這個(gè)療法產(chǎn)生了意想不到的一箭雙雕的結(jié)果。因?yàn)?，向布朗捐?zèng)骨髓的人具有天生的CCR5基因變異（CCR5-Δ32）。接受骨髓移植后，布朗的白血病不僅治愈，而且體內(nèi)也檢測(cè)不到艾滋病病毒（HIV）。在2007年后的10年內(nèi)，布朗多次檢測(cè)，都沒有查出HIV，直到2017年最后一次驗(yàn)血未查出HIV，醫(yī)生才正式確認(rèn)布朗是世界上第一位治愈的艾滋病病人。

▲"倫敦病人"出現(xiàn)和治愈，讓之前的"柏林病人"Timothy Ray Brown不再只是一個(gè)孤例。（圖片來源：juliaocoelho.com）

這也意味著，移植帶有CCR5-Δ32變異基因的骨髓干細(xì)胞（造血干細(xì)胞）可以治愈艾滋病。這種方式如今在倫敦病人身上得到重復(fù)驗(yàn)證。這名患者現(xiàn)年40歲，是一位英國(guó)男性公民，于2003年被診斷出患有艾滋病，9年后又被診斷患有霍奇金淋巴瘤（HL）。

2016年5月倫敦病人接受了造血干細(xì)胞移植治療，供者的造血干細(xì)胞攜帶兩個(gè)突變CCR5Δ32等位基因。在移植造血干細(xì)胞后繼續(xù)接受抗HIV的藥物治療16個(gè)月后，臨床小組和患者決定中斷抗HIV的藥物治療，以檢測(cè)患者的真實(shí)治療水平。

結(jié)果表明，停用抗HIV的藥物后，患者的病毒載量未檢測(cè)到，患者病情已緩解18個(gè)月（移植后35個(gè)月）。而且，患者的白細(xì)胞沒有被HIV感染，說明移植的供體造血干細(xì)胞已經(jīng)轉(zhuǎn)化為患者自己的白細(xì)胞。因此，醫(yī)生認(rèn)定倫敦病人接受造血干細(xì)胞移植后，艾滋病處于緩解狀態(tài)。

現(xiàn)在，對(duì)倫敦病人停止抗HIV藥物治療后第28個(gè)月，對(duì)其血液檢測(cè)只檢測(cè)到HIV-1 DNA的極低水平陽性信號(hào)。在21個(gè)月時(shí)，精液中未檢測(cè)到HIV；22個(gè)月時(shí)，直腸、盲腸、乙狀結(jié)腸和末端回腸組織標(biāo)本均未檢測(cè)到HIV；25個(gè)月時(shí)，腦脊液各項(xiàng)指標(biāo)正常；27個(gè)月時(shí)，腋窩淋巴結(jié)組織中檢測(cè)出少量HIV膜糖蛋白基因（env）和結(jié)構(gòu)蛋白基因（gag），但沒有檢測(cè)到的DNA整合酶，證明HIV基因組含量低且不完整。

這些情況表明，即便倫敦病人體內(nèi)還有少量的HIV基因，也不足以導(dǎo)致HIV復(fù)發(fā)，因此宣布倫敦病人是全球第二位治愈的艾滋病病人。

造血干細(xì)胞治愈艾滋病的原理在于，HIV入侵人體免疫T細(xì)胞（CD4T細(xì)胞）需要依靠T細(xì)胞上的分子標(biāo)記，有幾種，一是CD4，二是CCR5，還有少數(shù)HIV入侵T細(xì)胞需要的第二種分子標(biāo)記是CXCR4而非CCR5。

但是，如果有人CCR5蛋白的基因出現(xiàn)變異，成為CCR5-Δ32，HIV就無法辨認(rèn)，因而難以入侵T細(xì)胞。

▲CCR5此前曾被現(xiàn)北京大學(xué)鄧宏魁教授證明是HIV侵入T細(xì)胞的主要受體，有1%的歐洲人天生攜帶CCR5-Δ32的突變。新研究發(fā)現(xiàn)，這種突變讓這類人群先天對(duì)CCR5（R5）嗜性HIV免疫。（圖片來源："數(shù)字北京科學(xué)中心"微信公眾號(hào)）

目前大約1%的白人有CCR5-Δ32突變基因，因此天生對(duì)艾滋病免疫。移植他們的造血干細(xì)胞，并讓這種干細(xì)胞成為受者體內(nèi)占多數(shù)的T細(xì)胞，就可以治愈艾滋病?，F(xiàn)在，這名倫敦病人已經(jīng)有30個(gè)月的緩解期，并且在血液、腦脊液、腸道組織或淋巴組織中沒有檢測(cè)到可復(fù)制的HIV，而且供體嵌合在外周血T細(xì)胞中維持在99%，證明已治愈。在供體嵌合占80%的情況下，終身緩解（治愈）的概率為98%，在供體嵌合占90%的情況下，終身緩解的概率大于99%。

所謂供體嵌合是指，異基因造血干細(xì)胞移植后，患者的造血細(xì)胞被供體來源的造血細(xì)胞取代，而體內(nèi)的其他組織細(xì)胞仍為受者型，稱為供體型造血嵌合狀態(tài)。供體來源血細(xì)胞的比例即為供體型嵌合率。一般供體型血細(xì)胞比率大于95%，可認(rèn)為是完全嵌合。

現(xiàn)在，柏林病人和倫敦病人證明移植CCR5-Δ32突變基因的造血干細(xì)胞是治愈艾滋病的一個(gè)有效途徑，為人類征服艾滋病帶來曙光。

不過，能接受這一療法的門檻實(shí)際上很高。首先是需要人類白細(xì)胞表面抗原（HLA）配型，而且供者有天生的CCR5-Δ32突變基因。僅滿足這兩點(diǎn)就很不容易。修特醫(yī)生是在為柏林病人檢測(cè)了60名捐獻(xiàn)者后，才找到HLA配型符合，又帶有CCR5-Δ32突變基因的供者。

另外，對(duì)于一般的HIV感染者和患者，最大的障礙在于治療費(fèi)用，造血干細(xì)胞移植一般需要數(shù)十萬美元，而且有一定風(fēng)險(xiǎn)，死亡率達(dá)15%-20%。因此對(duì)多數(shù)艾滋病患者而言，藥物治療比骨髓移植更簡(jiǎn)單，安全性更好，而且經(jīng)濟(jì)成本一般人都能承受。唯一欠缺的是，藥物治療目前還不能治愈艾滋病。

因此，對(duì)于艾滋病，未來藥物治療還是主要的方式，骨髓移植治療艾滋病當(dāng)然可以作為各方面條件都具備的患者的一種選擇。

參考文獻(xiàn)：

全球第二例艾滋治愈確認(rèn)！停藥兩年半，終身緩解概率超99%，2020-03-11，澎湃新聞

出品：科普中央廚房

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