沈琳教授團隊《自然-醫(yī)學(xué)》公布：治療消化系統(tǒng)腫瘤，CAR-T療法1期試驗中期結(jié)果

5月9日，北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院沈琳教授團隊在《自然-醫(yī)學(xué)》發(fā)文，研究公布了Claudin18.2 CAR-T細胞（CT041）治療消化系統(tǒng)腫瘤1期試驗的中期結(jié)果。

結(jié)果顯示，在37例晚期消化系統(tǒng)腫瘤患者中，CT041整體耐受性良好且安全性風(fēng)險可控，其在消化系統(tǒng)腫瘤患者中的客觀緩解率和疾病控制率分別為48.6%和73.0%，在胃癌患者中分別達到57.1%和75.0%，展現(xiàn)出顯著的治療效果。

“在本臨床研究中，我們在常規(guī)治療失敗的消化系統(tǒng)腫瘤患者特別是胃癌患者中觀察到了非常有前景的療效和可控的安全性，這是非常了不起的，”沈琳教授表示，新研究或能推動CAR-T在實體瘤更大的發(fā)展。

沈琳教授

據(jù)介紹，CT041由科濟藥業(yè)自主研發(fā)，是一種潛在全球first-in-class的、靶向CLDN18.2的自體CAR-T細胞候選產(chǎn)品，用于治療CLDN18.2陽性實體瘤，主要治療胃癌/食管胃結(jié)合部腺癌及胰腺癌，目前已在中國啟動了針對晚期胃癌/食管胃結(jié)合部腺癌的確證性2期臨床試驗。

研究顯示，截至2021年4月8日，37例納入本次中期分析的患者中，包括28例胃癌/胃食管結(jié)合部腺癌（GC/GEJ）、5例胰腺癌（PC）和4例其他消化系統(tǒng)腫瘤。所有入組患者均已發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移，其中50%患者遠處轉(zhuǎn)移累及至少3個器官。

▲CT041 1期臨床試驗CG-4006研究設(shè)計（圖片來源：參考資料[1]）

在這項實驗中，CT041展現(xiàn)出良好的安全性和耐受性。首次輸注后28天內(nèi)未觀察到劑量限制性毒性（DLT）。最常報告的≥3級不良事件（AE）為預(yù)處理相關(guān)血液學(xué)毒性（37/37，100%）、白細胞減少癥（31/37，83.8%）、中性粒細胞減少癥（25/37，67.6%）、貧血（15/37，40.5%）和血小板減少癥（6/37，16.2%）。

試驗中未觀察到免疫效應(yīng)細胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（ICANS），未報告治療相關(guān)死亡。安全性分析顯示該CAR-T細胞治療副反應(yīng)整體可控，有望為后線胃癌患者提供更好的治療選擇。

▲療效評估瀑布圖、療效評估游泳圖和臍部腫瘤病灶完全緩解案例：a. 36例存在靶病灶患者在CT041輸注后靶病灶較基線變化。b. 研究者根據(jù)RECIST 1.1評估的每例患者不同時點的療效及持續(xù)時間，按劑量分組。c. CT影像和肉眼觀察下，08患者的臍部腫瘤病灶在CT041輸注后完全消失。（圖片來源：參考資料[1]）

此外，該療法還顯現(xiàn)出顯著的療效。37例患者中36例存在可測量靶病灶，其中30例（83.3%）患者出現(xiàn)了靶病灶不同程度的縮小。所有患者的客觀緩解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分別為48.6%和73.0%，中位無進展生存期（mPFS）為3.7個月，6個月時的總體生存率（OS）為80.1%。

對于胃癌/胃食管結(jié)合部腺癌患者，ORR和DCR分別達到57.1%和75%。mPFS為4.2個月，6個月時的OS率為81.2%。

值得關(guān)注的是，CT041仍然能對一位既往已接受了3線治療（含抗PD-1單抗）的胃癌患者產(chǎn)生療效，表現(xiàn)為臍部腫瘤病灶縮小。在W12-W40期間，通過目視檢查和CT掃描評估，該病灶完全消失，至截止日期時，該患者仍在持續(xù)緩解中。

沈琳教授表示：“CAR-T細胞治療已經(jīng)成功應(yīng)用于多種血液腫瘤，但在實體瘤治療中鮮有突破。CT041是國際上第一個針對Claudin18.2靶點的CAR-T候選產(chǎn)品?！奔韧鶑奈从兴幬锬茉谖赴┤€及三線以上的患者中取得這樣優(yōu)秀的療效。并且研究表明CAR-T細胞療法的療效可能不受PD-L1表達狀態(tài)的限制，也不受既往使用抗PD-1/PD-L1阻斷的影響。

目前，CT041的確證性2期臨床試驗已經(jīng)啟動，有望早日把CLDN18.2 CAR-T細胞治療帶入到臨床中，造福更多胃癌患者。封面圖來源：123RF

參考資料：

[1] Claudin18.2-specific CAR T cells in gastrointestinal cancers: phase 1 trial interim results. Nature Medicine (2022). DOI:10.1038/s41591-022-01800-8